从毒药到良药：多肽药物是个宝！

原文作者：Ros Deegan

翻译/编译：王朋，郭涛，王司天佑

前言

当出租车司机听到我公司的名字的时候，意料之中的事情发生了！我被问到：“Bicycle Therapeutics是做什么的啊？”

我在之前的公司Trevena工作的时候并没有遇到过这样的问题。出租车司机通常会和我讨论天气、足球或者当天的新闻。但是，“bicycle”这个词使我的世界貌似跳出了生物技术泡沫而更加接近生活。

背靠背的三天合作伙伴会议也比回答租车司机师傅的问题更容易对付。就连制药企业自身有时也难以跳出抗体药物和小分子药物的圈圈而放眼展望，我又怎能阻止司机师傅仅仅是听到“双环多肽”这个词语时的迷茫的目光呢？不过多肽药物既是我的兴趣所在，也是我安身立命之本，因此我也非常乐意与大家，以及这位好奇的出租车司机，分享多肽药物研究的未来所带给我的兴奋。

将两个或者多个氨基酸连接到一起，你就得到了一个肽。继续不停地添加氨基酸，你最终会得到一个蛋白质。从多肽到蛋白质的转变，并没有一个精确的关于分子大小的规定。吸血动物例证了多肽的重要性。蛇、蜘蛛和蝎子通过有毒的多肽来攻击猎物的肌肉、心血管系统和免疫系统，从而俘获或杀死它们。一些生物用多肽引发攻击者产生炎症反应和疼痛，从而达到御敌的效果。寄生虫利用多肽来阻止宿主的免疫反应，制造局部麻醉剂来避开宿主免疫系统的监测，并通过释放抗凝血的多肽来阻止宿主血液的凝结。

源于毒液的多肽化合物在多个治疗领域已经被评估过了，包括化疗、免疫抑制、镇痛、抗心律失常和抗生素等。而且已经有了非常成功的案例，包括用来治疗糖尿病的艾塞那肽和用来治疗高血压的卡托普利。

除了毒液，多肽还调节了许多其它的生理过程。著名的多肽包括催产素，也就是所谓的“拥抱荷尔蒙”。当人们依偎或者拥抱的时候就会释放这种多肽。也有阿片类多肽与海洛因作用于同样类型的受体，从而可以使人产生自然的快感。

尽管在现代药物发现时代的开始之初，开创性的肽化合物，例如胰岛素，就被发现，药物开发者的注意力迅速转移到小分子化合物上了。因为小分子药物可以口服，服药更加方便且易于生产。人们对化合物的可成药性进行了分析，归类，并将这些分析结果泛泛推广，包括对于小体积的药物的偏爱。这种偏好就排除掉了大多数的多肽化合物，仅仅最小的多肽可以幸存。

然而，在制药领域中许多诱人的靶点通常是具有相同结构要素的大家族的成员。小分子往往难以把一组靶点与其它组靶点区分开来，从而产生副作用而导致临床实验的失败。

提高分子大小的上限可以允许研发者考虑更多的靶点，从而保证了在靶点家族成员之间高度的选择性。因此在二十世纪的末期，一种新的，拥有非同寻常的体积的治疗药物出现了。

抗体药物对分子靶点具有精确的选择性，通常需要通过注射来给药。药物监管中安全性标准的愈加严格，以及对脱靶副作用的低容忍度的趋势愈加明显，使得人们对于大分子药物（抗体和其它生物药物）的兴趣越来越浓厚。该新型疗法的成功显示出理解病人需求的重要性。注射给药并不是治疗急性病症的障碍。

生物领域的兴起打开了进一步研究多肽类药物的大门。多肽类药物综合了大分子药物和小分子药物的优点。我们的期许是多肽类药物可以像抗体一样精准地作用于靶点，像小分子药物一样产生药效，并且像多肽一样在身体里消除。

多肽类药物具有抗体药精确寻靶和高选择性的优点，同时也显示出一系列小分子药物所具有的特点，例如快速的组织渗透性，较低的免疫应答激活风险，便于生产，突破仅能注射给药的限制，增加了其它的给药途径等。多肽类药物通常经由肾脏消除，避开了小分子药物和抗体药物潜在的肝脏毒性。基于多肽类药物与靶点的特异性的强结合作用，多肽类药物可以使用较低的给药剂量，避免出现主要的副作用。这些优势造就了多肽类药物从临床试验开始就有较高的批准率（20%）。

尽管有上述诸多优点，多肽类药物并没有成为和小分子药物、生物药物同等受欢迎的药物。尽管如此，多肽类药物还是持续通过审批。近年来技术的进步让人们对多肽类药物产生了新的兴趣。在我看来，多肽类药物的未来发展在于找到机会发挥多肽的自然性质，并且应用新技术来优化这些特性。

化缺陷为优势

多肽类药物最常提及的缺点是生物稳定性差以及与之相应的半衰期较短。确实，大多数多肽在人血清中的降解时间低于一小时，在人体全身血液循环中则低于一分钟。与抗体相比，多肽类药物的分布体积较高，同时它具有快速的组织渗透性，因此在多肽类药物降解之前，在靶点处已经达到了足够的药物浓度，从而保证了可靠的药效。

同样值得一提的是，针对许多特定的适应症，尤其是在肿瘤治疗领域，具有较短半衰期的药物反而是临床医生一直寻找的。在化疗中，疗效的主要决定性因素为杀死细胞，而不是持续起作用。同样，引导免疫系统攻击癌细胞时存在一个有效和过度刺激的界限。在需要治疗的时候起效，而在不需要的时候停止作用，这就像短跑运动员和马拉松运动员的区别，马拉松运动员需要持续发力。

在肿瘤药物研发过程中，抗体药物与其长时间的系统暴露是主要的方向之一，包含作为载体递送细胞毒药物（抗体药物偶联或ADC药物）和肿瘤免疫药物。然而在过去的20年里，在投入了数十亿美元之后，仅仅有两个ADC药物（Adcetris和Kadcyla）获得了批准。究其原因，最大的挑战是怎样在正常组织持续暴露于毒性物质的情况下，最终达到可接受的治疗指数。在放射性核素的靶向给药上的投入已经大幅度地减少了。然而，应用多肽类药物作为给药载体（多肽类受体放射性核素疗法）上也取得了一些成功。

尽管抗体药物在肿瘤免疫领域已经展现了可喜的成果，但在一些科学杂志和主流媒体上，我们开始看到延长的药效伴随越来越明显的毒性这一挑战。多肽类药物短的半衰期可能有助于解决该问题。我们应该记得，大多数天然多肽作为一种信号发挥其生物学功能。终止信号和信号本身同样重要。多肽类药物在免疫系统中的角色可以像加速器和制动器一样，除了免疫检查点抑制剂外，还可以在共同刺激T细胞靶点作用中发挥作用。

新的多肽技术

现在有很多新技术出现，其中就包括环化技术，他们将推动未来多肽类药物的发展。两个新的研究热点正在兴起，它们是多肽片剂的开发研究，以及像获取细胞表面受体那样，针对细胞内部靶点的研究。

多肽片剂化

由于在胃部的稳定性差，大多数多肽类药物不能采取口服的方式。实际上，人体无法辨别出一块牛排和多肽药物的区别。当然还是有一些例外，比如环孢霉素。它在摄入过程中就很稳定。像环孢霉素这样异常稳定的多肽的存在，说明多肽口服制剂还是很具可行性的，并且现在还有多种化学策略可以用于优化口腔吸收效果。制剂和渗透增强剂同样也可以起到作用。Enteris Biopharma正在研究一种口服的多肽片剂。这个片剂的包衣可以保护该药物不被消化分解，同时它的辅料可以阻止蛋白酶对多肽药物的降解，并且促进了肠道壁对药物的吸收。

细胞内靶点

多肽通常不能穿透细胞膜，这是因为它们有太多极性原子并且一般都很亲水。他们因此与疏水的细胞膜内部互不兼容。然而，近些年来，科学家们为了细胞膜渗透要素的嵌入而发明了很多技术，其中就包括所谓的”细胞穿透型多肽”，比如penetratin。作用于细胞内部生物进程的多肽是一个令人非常兴奋的领域，但是它要求人们对药物透膜的被动扩散和主动运输所涉及的生物进程具备更深刻的理解。Aileron就是这一领域的先驱之一，致力于p53调节的细胞内蛋白相互作用研究。

市面上现在有超过100种多肽类药物。还有另外100多种药物目前正在临床开发阶段。同时大约500种治疗性多肽正处于临床前开发阶段。在2012年美国食药监局批准了6种新的多肽类药物，其中的5种在欧洲也获得了批准。

小分子药物领域持续存在的特异性问题，长期暴露型生物制剂新产生的毒性问题，以及在多肽修饰及其制剂上所取得的进步使我认为，二十一世纪的头五十年会属于那些在多肽领域取得进展的企业。如果多肽领域像Bicycle Therapeutics这样的专业公司能够取得突破性进展，成为世界知名企业，那么就不会出现我所遇到的尴尬的打车经历了。

但是现在，我已经知道以后要怎么化解这种尴尬了，就在给最近一次和我聊天的司机讲了十分钟关于什么是多肽之后，他回答到：”哦！原来你正在研究怎么治愈癌症”，然后我们就回归到天气的话题上去了。

感谢Paul Beswick、Pamela Esposito、Kevin Lee,、Peter Park、Michael Skynner和Dan Teufel审阅文章的初稿。

这篇博客的作者是Bicycle Therapeutics公司的总裁和首席商务官Ros Deegan女士。图片来源：公司官网。本文首发于LifeSciVC的特色专栏《From The Trenches》。

原文题目：From Poisons To Pills: Peptides

原文发表于：2017年2月10日，美国东部时间6:48 AM

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王朋、郭涛、王司天佑是【医药研发社交平台】翻译志愿者联盟的成员。目前联盟有39位成员。

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