​除了巨噬细胞,CCR2蛋白也会帮助乳腺癌细胞逃脱免疫系统监测?

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免疫细胞表面上有一种名为CCR2的蛋白质,这种蛋白质可以引导免疫细胞抵达战场——炎症部位和肿瘤。但是乳腺癌细胞也会表达这种受体,目前这种受体的功能尚不清楚。
但根据一项发表在《JEM》上的研究,冷泉港实验室的科学家们发现,乳腺癌细胞可以劫持CCR2来达到一个不可告人的秘密工作——帮助它们逃脱免疫系统的监测。研究人员相信,了解CCR2信号在癌细胞中的免疫抑制作用可以为免疫肿瘤学疗法的开发提供新思路。
冷泉港的研究人员发现,乳腺癌的小鼠模型中,癌细胞中编码CCR2的基因即使只是丢失一段,也会显著降低肿瘤的生长速度。因此,他们进一步研究了这种差异背后的生物过程。
结果表明,表达CCR2的癌细胞会创造一个免疫抑制的微环境。而CCR2阴性的癌细胞表面有较高水平的负责将抗原蛋白呈递给杀伤T细胞的MHCI类和较低水平的抑制免疫反应的“刹车”PD-L1。
而最重要的是,CCR2信号似乎可以通过干扰树突状细胞(treelike dendritic cells)的成熟来实现免疫抑制。需要注意的是,树突状细胞是最强大的抗原呈递细胞,对启动免疫反应至关重要。此外,与表达CCR2的肿瘤相比,CCR2阴性的肿瘤有更多的成熟树突状细胞和活化的CD8+杀伤T细胞浸润。
目前,已有数种CCR2抑制剂处在临床试验中。辉瑞有一款代号为PF-04136309药物,但它已经被辉瑞胰腺癌开发计划中移除。加州一家生物技术公司ChemoCentryx先前的数据表明,接受实验性CCR2抑制剂CCX872以及化疗方案FOLFIRINOX联合治疗的胰腺癌患者中,30%在18个月后仍然存活。百时美施贵宝(BMS)正在测试其CCR2/CCR5拮抗剂BMS-813160与化疗或PD-1制剂Opdivo联合治疗实体肿瘤。
但早期研发人员对CCR2抑制的兴趣是源自该受体在免疫细胞中的作用。例如,2011年《Nature》公布的一则研究表明,CCL2通过与其受体CCR2结合,将炎性单核细胞招募到肿瘤中,并形成与肿瘤相关的巨噬细胞,而这些巨噬细胞被发现会促进乳腺癌的转移。
而冷泉港实验室的这一新发现为阻断乳腺癌细胞中的CCR2信号以帮助人体自身的免疫系统对抗癌症提供了理论基础。目前科研人员已经研究了许多其他方法来恢复对乳腺癌的免疫防御。例如,辛辛那提大学的一个研究小组发现一种名为FIP200的蛋白质负责限制乳腺癌中T细胞的招募和激活。
冷泉港的研究人员在他们的论文中表示,需要进一步的工作来阐明癌细胞中的CCR2信号导致乳腺癌免疫抑制的确切机制。需要注意的是,在另一种小鼠模型中,CCR2的缺失加速了肿瘤的生长,而非抑制肿瘤生长,作者推测这是由于不同的遗传背景所致。
研究小组表示,更好地理解CCR2的作用可能会为开发新的肿瘤免疫调节疗法奠定基础。

参考阅读

https://www.fiercebiotech.com/research/how-breast-cancer-cells-evade-immune-defenses

 

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