悯农
唐·李 绅
锄禾日当午，汗滴禾下土。
或许因为是医药研发中人，每当看到这首妇孺皆知的千古绝句之时，我们就想起了药，想起了医药研发的不易，“谁知手中药，粒粒皆辛苦！”，一点儿也不为过呀！
2020年，新冠病毒肆虐，让新药成为全球千千万万民众渴望的救命稻草。但新药研发从来就没有容易过，尤其是创新药。“如果您觉得新药研发容易，那么很可能是您的新药不够新！”
在 药时代 公众号里搜关键词”折戟沉沙“，多篇文章讲述过去发生的故事。 现在，我们搜集汇总了2020年上半年的一些折戟沉沙的故事，希望管中窥豹，再次感受新药研发漫漫征途的艰难困苦，更加理性地看待这一面对高风险仍知难而上崇高的行业。
（1）奥贝胆酸
纽约当地时间2020年5月22日，专注于治疗进行性非病毒性肝病新型疗法开发和商业化的生物制药公司Intercept Pharmaceuticals，Inc.（Nasdaq：ICPT）宣布，根据本周早些时候的讨论，美国FDA已通知该公司，其用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝纤维化的FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）的新药申请的咨询委员会会议（AdCom）已被再次推迟。
2019年11月25日，Intercept曾发布公告，称FDA已经接受了该公司的NDA申请，并继突破性疗法称号之后授予OCA优先审评资格，PDUFA日期为2020年3月26日。但2020年1月13日，Intercept发布“Intercept Provides Regulatory Update”，表示该日期将不再有效，因为FDA已安排了咨询委员会会议，计划请专家们在2020年4月22日审评Intercept的NDA申请。世事难料，新冠疫情爆发，专家会议被迫推迟到6月9日。
再次被推迟的原因是FDA需要花时间审评它要求该公司在下周提交的更多数据。FDA已表示将在不久的将来告知新的咨询委员会会议日期。Intercept现在预计，FDA对NDA的审评将推迟至新PDUFA日期2020年6月26日之后。
Intercept总裁兼首席执行官Mark Pruzanski医学博士表示，“专家组会议延迟出乎我们的预料，但在最近与FDA进行对话之后，我们认为提交更多数据对于促进专家们进行更明智的讨论非常重要 。我们对我们提交的NDA充满信心，期待继续与FDA合作，为因NASH导致的晚期纤维化患者带来首个疗法。”
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（2）Syndax宣布HDAC抑制剂
美国东部时间2020年5月21日，美国生物技术公司Syndax Pharmaceuticals 美国国家癌症研究所 NCI 恩替诺特 依西美坦
E2G试验是由ECOG-ACRIN独立设计和进行的，该试验由美国国立卫生研究院下属的NCI资助。 这项双盲、安慰剂对照试验将608例HR+、HER2-晚期乳腺癌患者随机分组，接受依西美坦联合恩替诺特 或安慰剂治疗。之前完成的代号为ENCORE 301的2b期临床试验的成果积极，FDA授予该药物突破性疗法资格。
Syndax首席执行官Briggs W. Morrison医学博士表示：“恩替诺特 和依西美坦的组合在这种历史上难以治疗的患者人群中并未显示出生存优势，这令我们失望。我们代表整个Syndax团队，对参加此重要试验的所有患者、他们的家人和研究人员以及ECOG-ACRIN和NCI的同事们表示由衷的感谢。根据这些结果，我们将不会向FDA提交有关转移性乳腺癌的新药申请。”
Morrison博士补充说：“我们将继续致力于推进我们的广泛产品组合，包括我们的抑制Menin-MLL相互作用的靶向疗法SNDX-5613和我们的抗CSF-1R单克隆抗体axatilimab。今年晚些时候，我们希望能够提供SNDX-5613 用于治疗成人复发/难治性急性白血病的AUGMENT-101试验的更多的临床数据。根据迄今报道的临床前数据，以及最近获得的代表了对Menin-MLL1相互作用的抑制可诱导遗传性急性白血病患者反应的首个临床证据的一期试验结果，我们相信SNDX-5613有潜力提供NPM1突变型急性髓细胞白血病和MLL-r急性白血病患者都急需的有效治疗方案。我们还希望在今年第四季度进行的axatilimab单抗治疗慢性移植物抗宿主病患者的1/2期临床试验中获得更多结果。”
（3）Genfit
当地时间2020年5月11日，致力于改善代谢和肝病患者生活的晚期生物制药公司GENFIT（Nasdaq和Euronext：GNFT）宣布了RESOLVE-IT 3期试验的中期分析结果，该试验评估每天一次服用120mg PPAR激动剂elafibranor治疗成人非酒精性脂肪性肝炎的效果。
针对1,070名意向性治疗患者，该试验未达到NASH缓解而纤维化不恶化这一预定主要终点。接受120mg elafibranor治疗的717名患者的缓解率为19.2％，而安慰剂组患者的缓解率为14.7％。在纤维化这一关键次要终点上，接受elafibranor治疗的患者中有24.5％的患者达到至少一个级别的纤维化改善，而安慰剂组为22.4％。与代谢参数有关的另一个关键的次要终点没有达到统计学意义。
GENFIT首席执行官Pascal Prigent表示：“由于NASH领域仍存在大量未满足的医疗需求，这些结果不仅使GENFIT团队，而且也使患者和医疗保健提供者感到非常失望。GENFIT小组正在积极审查整个中期数据集，并将进行更多分析，以便更清楚地了解安慰剂组高于预期的应答率。我们计划在接下来的几个月中与监管机构分享这些详细的发现，并在他们的指导下确定有关RESOLVE-IT试验是否继续进行的最终决定。同时，我们将按计划继续推进NIS4TM和3期PBC（原发性胆管性胆管炎）项目，这些项目与elafibranor的NASH项目无关。一旦我们更清楚地了解了RESOLVE-IT中期分析数据对注册的影响，及更清晰地了解全球疫情大流行对我们正在进行的试验的影响，我们将在今年晚些时候提供有关全球公司战略的最新指南。”
当年二期临床一开始也因为同样的原因而出师不利。5月11日收盘后Genfit股价跌了49.95%。
（4）Blueprint Medicines
2020年4月28日，专注于基因组定义的癌症、罕见病和癌症免疫疗法的精准医学公司Blueprint Medicines Corporation（纳斯达克股票代码：BPMC）宣布3期临床试验VOYAGER的主要结果，该试验头对头比较avapritinib（商品名AYVAKIT ™ ）与regorafenib 瑞戈菲尼 胃肠道间质瘤 GIST Avapritinib
VOYAGER三期临床招募476位GIST患者，比较AYVAKIT与瑞戈菲尼对PFS的影响。结果虽然AYVAKIT应答率比瑞戈菲尼略高（17%对7%），但PFS却不如瑞戈菲尼（4.2对5.6个月），错过试验一级终点。此前AYVAKIT已经上市用于A型PDGF受体外显子18变异、包括D842V变异无法手术或转移GIST的治疗。
Blueprint Medicines计划继续在美国商业化AYVAKIT™
当天公司的股价下跌17%。
（5）Sage 裁员53%
2020年4月7日，以开发神经甾体激素为主要技术平台的Sage宣布了一项重组计划，目的是使公司能够推进其企业战略和开发流程。由此产生的成本节省包括员工数量减少了约53％，外部支出的减少预计每年可节省约1.7亿美元，其中1.5亿美元与SG＆A有关。裁员将主要影响ZULRESSO™注射剂的商业运营以及相关的SG＆A支持功能。公司仍致力于与医疗保健提供者和寻求使用ZULRESSO的患者合作，但是商业努力将集中在现有活跃ZULRESSO治疗地点的地区。该公司继续专注于其三个大脑健康专营领域——抑郁症、神经病学和神经精神病学，预计2020年和2021年的研发里程碑将保持不变。
（6）阿斯利康与默沙东PARP/VEGFR抑制剂组合三期临床失败
2020年3月12日，阿斯列康和合作伙伴默沙东宣布其PARP抑制剂olaparib（商品名Lynparza cediranib
（7）阿斯利康PD-L1药物Imfinzi与CTLA-4抗体tremelimumab组合药物治疗膀胱癌三期临床试验失败
2020年3月6日，阿斯列康宣布其PD-L1药物Imfinzi与CTLA-4抗体tremelimumab组合药物作为晚期膀胱癌一线疗法的三期临床试验未达到主要终点。这个代号为Danube的试验的主要终点是与化疗相比，Imfinzi单药在PD-L1高表达（>25%）人群、复方在所有人群中对OS的影响。Imfinzi已经在2017年通过加速审批通道获批用于晚期膀胱癌的二线治疗。这也是Imfinzi获得FDA批准的第一个适应症。Danube试验的失败可能会影响这个标签。
（8）阿尔茨海默症二/三期临床试验未达终点
2020年2月10日，华盛顿大学的科学家们公布了阿尔茨海默症二/三期临床试验顶层数据。这个试验招募490位显性遗传阿尔茨海默氏症患者（AD），分别使用礼来的粉状蛋白抗体solanezumab gantenerumab
（9）FDA专家组27:0全票反对Nektar公司的NKTR-181上市申请
2020年1月15日，FDA专家组以罕见的27:0全票反对Nektar的mu-阿片受体激动剂NKTR-181 (loxicodegol）治疗下背部疼痛的上市申请。这个产品在一个叫做Summit-7的共有7610人参与的三期临床试验中比安慰剂显著降低没有使用过阿片受体药物背痛患者的疼痛分值，用药12周两组患者痛感分值下降分别为1.25和0.56，达到试验一级终点。但这个产品有肝毒性、也不是抗滥用剂型，另外FDA对于止痛药这样常见病药物通常要求两个三期临床数据的支持，Summit-7虽然人数不少，但毕竟只是一个试验。FDA不受专家组的建议的约束，但通常会接受专家组的建议，尤其是这么一致的投票结果。
（10）K药治疗小细胞肺癌三期临床试验错过OS终点
2020年1月7日，默沙东宣布其PD-1药物Keytruda
（11）Incyte
2020年1月2日，Incyte宣布其选择性JAK1抑制剂itacitinib治疗急性移植物抗宿主病（GVHD）三期临床试验未能达到试验终点。这个代号为GRAVITAS-301的试验在甾体激素背景上比较itacitinib和安慰剂对此前未接受治疗患者28天的应答率，结果两组应答率分别为74%和66%，未能达到具有统计学意义的差别。一个关键二级终点，6个月非复发死亡率，治疗组和安慰剂组之间也无区分。 除了以上这些例子之外，2020年初还有生物技术公司申请破产。 “面壁十年难破壁，难酬蹈海亦英雄！” 我们向致力于新药研发愈挫愈勇的英雄们致敬！
参考资料：
Intercept Provides Regulatory Update
ECOG-ACRIN Provides Syndax Pharmaceuticals With Results of Phase 3 E2112 Trial of Entinostat Plus Exemestane in Patients with HR+, HER2- Breast Cancer
GENFIT: Announces Results from Interim Analysis of RESOLVE-IT Phase 3 Trial of Elafibranor
Blueprint Medicines Announces Top-line Results from Phase 3 VOYAGER Trial of Avapritinib versus Regorafenib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor
Sage Therapeutics Announces Restructuring to Advance Corporate Strategy and Pipeline
Update on Phase III GY004 trial for cediranib added to Lynparza in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer
Update on Phase III DANUBE trial for Imfinzi and tremelimumab in unresectable, Stage IV bladder cancer
Investigational drugs didn’t slow memory loss, cognitive decline in rare, inherited Alzheimer’s, initial analysis indicates
FDA Advisory Committees Vote Against Approval of Nektar’s Opioid Painkiller
NKTR-181 Program Cancelled Following FDA Committee Vote
原创 | FDA推迟奥贝胆酸专家组会议
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