揭开抗体依赖性增强（ADE）的神秘面纱

什么是ADE？

抗体依赖性增强（antibody-dependent enhancement，ADE）主要是指机体中存在的一种效应，该效应由病原体感染引起。1964年，来自澳大利亚国立大学的Hawkes及团队首次在虫媒病毒中提出了“抗体依赖性感染增强”的假说并将其命名为ADE。ADE表现为在低浓度免疫血清中病毒的复制不会被抑制反而会被促进，团队指出将病毒置于高度稀释的同源抗体中可能有利于多种虫媒病毒在鸡胚中的繁殖，包括日本脑炎病毒、墨累山谷脑炎病毒、格塔病毒。Hawkes更进一步提出了ADE是登革热和登革热休克综合征产生的主要因素。

直至1977年，登革热研究的先驱人物Scott Halstead将ADE现象与登革病毒引起的重症登革热联系起来。此外，有证据表明细菌和寄生虫感染也能产生ADE效应。

ADE效应本质是一种抗体依赖性增强效应，指的是当机体遭遇病原体感染时，原有的中和抗体不仅不能防止病毒侵入人体细胞，反而可以与Fc受体或者补体相互作用侵入单核巨噬细胞、粒细胞等，增强病毒在体内的复制，引起严重的机体病理反应。

抗体ADE机制示意图

了解ADE对我们的医药研究有什么帮助？

ADE效应的确切机制迄今尚未阐明，但是学界普遍认为病毒对细胞感染率的增加大部分是通过Fc受体介导的途径促进靶细胞对病毒抗体复合物的摄取。了解ADE产生的各项机制，确定病毒中与ADE相关的抗原决定簇，并进行修饰处理，有助于研制出更安全有效的疫苗。

更重要的是，ADE效应本质是机体的免疫调节作用的一部分，明确其机制，或将为针对有明确病原体感染的传染病提供新药研发的契机和方向。

在2019年6月《PNAS》发表的一篇文献中，该研究团队指出一部分在研的新一代(通用)流感疫苗和广泛中和抗体（bNAb），在进入后期介导抑制病毒复制的过程中或将通过Fc依赖机制实现作用。而非中和抗体则具有潜在介导病毒感染或致病的可能。该研究中，两种单克隆抗体(MAbs)72/8和69/1使感染H3N2流感病毒的小鼠出现了肺脏的病理改变和肺细胞因子/趋化因子水平的变化，该现象称为ERD（enhanced respiratory disease），主要是指呼吸道疾病的加重。

该研究还评估了两种小鼠的单克隆抗体(单克隆抗体78/2和69/1)，它们在体外被证明可以促进小鼠巨噬细胞样细胞系的流感病毒感染。在动物应激研究中，先后用不同剂量的这些单链抗体预处理小鼠，然后用H3N2流感病毒刺激小鼠，结果显示ADE以单链抗体剂量依赖的方式加重了小鼠的肺病理学改变。

该团队总结道：目前正在努力研发针对流感的基于抗体的新疗法，同时研制覆盖面更广、免疫作用持续更久的新一代流感疫苗，该研究的一个主要研究点是保守蛋白和蛋白质子域。一些广泛产生可交叉反应的抗体和抗原将引起一种免疫反应，该反应不阻断病毒与其受体之间相互作用，因此未来预计通过替代机制来产生保护作用,例如：阻断血凝素（HA）构象变化和促进低pH值晚期核内体融合，亦或是阻断依赖Fc受体介导的ADCC、ADCP、ADCL作用，最终截断病毒出芽和释放。除血凝素外，神经氨酸苷酶(NA)、M2e和内部蛋白也是新一代流感疫苗和治疗性抗体的候选。

前景展望

结合目前的研究进展，有学者提出：一些不阻断流感病毒受体结合的抗体可能会破坏病毒粒子的稳定，从而导致病毒融合动力学增强。而体内结果表明，依赖单克隆抗体治疗可能导致流感病毒感染的ADE效应更为显著，这一结果是由肺脏病理改变介导的，可能与肺的病毒载量增加相关。

ADE表面模型及其体外实验可作为基准用于谨慎评估新一代流感疫苗或靶向药物，但这些靶向药物无法阻断病毒与受体结合，因此不仅有潜在可能介导病毒中和，还可能加剧病毒感染。

尽管如此，我们仍然可以了解到，ADE对于未来的免疫治疗尤其是病原体感染引起的传染病的疫苗研制工作具有深远和启迪性的意义。今后，药时代仍将聚焦这一热点话题，提供更多的资讯服务于新药研发。

【参考文献】

1.Winarski KL, Tang J, Klenow L, et al. Antibody-dependent enhancement of influenza disease promoted by increase in hemagglutinin stem flexibility and virus fusion kinetics. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(30):15194–15199.

2. 赵卫. 抗体依赖增强效应发生机制研究进展[C]. 广东省预防医学会医学病毒学专业委员会、广东省免疫学会.2017新发传染病研究热点研讨会论文集.广东省预防医学会医学病毒学专业委员会、广东省免疫学会:广东省预防医学会医学病毒学专业委员会,2017:19-23.

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