舍与得：COVID-19的氯喹、羟氯喹之争

2020年4月11日，《柳叶刀》（The Lancet）上发表了一篇社论文章，题为《Regulators split on antimalarials for COVID-19》，该篇社论聚焦了氯喹（chloroquine）以及羟氯喹（hydroxychloroquine）这类抗疟药物应用于新型冠状病毒肺炎治疗的学界争议。

接下来，就由药时代为大家呈现此番争议的热点内容。

争论之始

根据美国总统Donald Trump的推荐用药，美国食品药品监督管理局(FDA)发布了一项紧急使用授权(EUA，emergency use authorisation)。该项授权批准氯喹以及羟氯喹用于新冠肺炎的治疗。然而，这一决定并未经过包括双盲、安慰剂对照临床试验在内的常规药物审批程序，且两种药物都没有经过针对新冠肺炎治疗的验证和试验。更为重要的是，氯喹和羟氯喹的应用在临床已有充分证据表明具有罕见但可能潜在致命的副作用。因此，这一紧急授权的发布引发了一场全球范围内的争论。

作者在篇首指出：此番争议的焦点在于美国和法国当局已经批准使用氯喹和羟氯喹用于新冠肺炎的治疗，然而欧盟监管机构和世界卫生组织却认为目前仍然缺乏确切的研究结果支撑，因此并不支持该项决定。

各执一词

该项争论是随着新冠肺炎的全球范围内广泛传播而肇始的。针对该项授权，传染病专家、纽约市皇后区埃尔姆赫斯特医院(Elmhurst Hospital)全球卫生主任Joseph Masci评论道：“人们更多是出于绝望才采取这种做法的，这只是表明了这次疫情的爆发是多么的突然和大规模。”

在美国，该项紧急授权发布后，氯喹和羟氯喹被用于新冠肺炎的在院患者治疗，这些患者必须是体重≥50公斤的成年人和青少年且不能处于临床试验阶段。用于新冠肺炎治疗的氯喹和羟氯喹必须从国家储备中获得，以保障多年来一直依赖这些药物控制自身免疫性疾病(包括狼疮和类风湿关节炎)的其他患者。但在该项授权出台3天后，药物需求激增已迫使该类药物出现短缺。与此同时，法国也是早期批准氯喹和羟氯喹应用于新冠肺炎治疗的为数不多的国家之一。

相较而言，欧盟和WHO则持保守意见。欧盟药品监管机构——欧洲药品管理局(European Medicines Agency)对此表示反对，该机构早些时候重申，尚未有研究证明这些药物能够有效治疗新冠肺炎。关于欧盟的观点，WHO表示赞同，并声援道：“没有足够的数据来评估这两种药物在治疗新冠肺炎患者或预防他们感染冠状病毒方面的疗效”。

回应欧盟和WHO的质疑，FDA首席科学家、该项紧急授权的主导者Denise Hinton却持积极态度，她认为根据各界向FDA提供的全部科学证据，有理由相信磷酸氯喹和硫酸羟基氯喹的有效性，然而并未提出支持这一结论的有效研究结果。

尽管对于氯喹和羟氯喹是否能够安全且有效地应用于新冠肺炎的治疗尚存争议，然而其存在的罕见而潜在致命的副作用却是明确的。美国梅奥诊所Windland Smith遗传性心律研究中心主任、遗传心脏病学专家Michael Ackerman认为，强效药物的应用可能会导致严重的副作用包括潜在致命的心源性猝死。至少1%的患者发生羟氯喹或氯喹引起的Q-T间期反应风险增加，尤其是与阿奇霉素联用时，该反应可引发药物相关的心源性猝死。虽然这种反应很少见，但如果有数百万人服用了这种药物，成千上万人可能会因为本应治疗他们的药物而面临生命危险。对于这一客观存在的问题，他指出主治医师对于患者的密切关注或将降低该项治疗的致死性副作用发生的风险。

根据此篇社论，迄今为止纽约埃尔姆赫斯特医院的Masci主任表示接受羟氯喹治疗的新冠肺炎患者暂时未报告有不良反应的发生。该医院正在医院停车场筹建床位以收治更多的患者，并表示全球范围内正在面临前所未有的严峻挑战——患者仍然在不断增长，且疫情仍然未到达其峰值。

羟氯喹用于中国的经验

根据中国史书记载，1693年，当时康熙与准格尔交战时不幸染疟，法国传教士和英国传教士为康熙献上金鸡纳树皮，使其服用后速愈，为此金鸡纳粉被奉为“圣药”。1933年，金鸡纳树在中国云南省经过多次失败终于播种育苗成功，从此开始了于中国的应用和研发。原本氯喹和羟氯喹均用于疟疾的治疗，因为其抑制中性粒细胞对炎性反应部位的趋化和浸润，稳定溶酶体，抑制细胞因子的释放，最终阻断抗原抗体的作用及免疫复合物的形成，而由于其具有广泛的免疫调节作用，已广泛应用于多种自身免疫性疾病及系统性红斑狼疮患者的各种亚型。近几年羟氯喹更作为系统性红斑狼疮的基础用药，大大提高了系统性红斑狼疮患者的生存率，降低了疾病的活动性和器官损害。同时，用于妊娠期系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus，SLE)患者可以降低妊娠期并发症的风险，在近年的SLE治疗指南中已提出羟氯喹可以作为SLE患者全妊娠周期的用药。

在新冠肺炎的应用方面，最早于2020年2月15日，应对此次近十几年来罕见的传染性疾病，中国由钟南山院士领衔的专家组就对氯喹和羟氯喹应用于新冠肺炎的诊疗展开了论证。在中国发布的第七版新冠肺炎临床诊治指南中，明确指出对于18-65岁且体重大于50公斤的成人患者，磷酸氯喹可联合用于抗病毒治疗，用法用量为每次 500 mg，每日 2 次，疗程 7 天；对于体重小于 50 公斤者，第一、二天每次 500 mg，每日 2 次，第三至第七天每次 500 mg，每日 1 次。

由此可见，“中国经验”告诉我们，氯喹和羟氯喹的应用至少在中国的新冠肺炎诊疗临床经验而言是确实有效的。

氯喹和羟氯喹的“前世今生”

而若要追溯羟氯喹和氯喹的研发史，最早可追溯到17世纪30年代。传闻17世纪30年代，当时伯爵夫人安娜·辛可那突发不明原因的发热性疾病，无药可治之时，一名传教士的侍臣威加用一种神奇的树皮熬水治愈了总督夫人的病症。夫人的治愈使得此树被命名为金鸡纳树，树皮粉被称为“伯爵夫人粉”。

当时的欧洲正在流行疟疾，使国王与贫民同样受到危害。伯爵一家将这一神秘的“伯爵夫人粉”带回欧洲。英国药剂师罗伯特·塔博尔用这一“神秘之粉”成功治愈了英格兰二世和路易十四世的年轻儿子，于是神秘药粉又被冠名“耶稣粉”。1677年，这种神奇药粉被命名为秘鲁皮质（Cortex Peruanus），正式纳入英国伦敦药典。

直到1820年，法国科学家成功从金鸡纳树皮中提炼出两种活性物质——奎宁与辛可宁( quinine and cinchonine)，由此诞生了历史上最早的抗疟药奎宁。到20世纪40年代中期二次大战期间，经历了90年的纷争，从金鸡纳树皮到完成20个步骤的化学合成，药学家们研发出具有活性的、业界周知的“氯喹”。从17步到20步的最后三步历经了30年。

无论这场争议的肇始和转归如何，应对全球肆虐的新冠疫情，俗语有云：“黑猫、白猫，能抓老鼠的就是好猫。”我们仍然期望能有更多确切有效的药物用以临床治疗，可以挽救更多患者的生命。

【参考文献】

1. Susan Jaffe,Regulators split on antimalarials for COVID-19,The Lancet, Volume 395, Issue 10231,2020,Page1179；

2.赵绵松．新型冠状病毒肺炎疫情期回望氯喹发展史[J/OL]．武警医学.；

3.中国新冠肺炎诊疗方案（第七版）。

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