原文始发于微信公众号(药时代):非小细胞肺癌(NSCLC)靶向药物系列 | EGFR抑制剂
短短十年时间,EGFR、ALK耐药问题接踵而至,一二三代靶向药应接不暇,科学家和肿瘤的耐药上演了“物竞天择”的猫鼠游戏。考虑四代TKI针对的患者人群规模,还有众多公司跟进,我们也不禁惊呼:这究竟是资本的癫狂,还是科学上下求索的魅力?
庞大的肺癌市场,各TKI各自割据、一二三代药物捉对厮杀,靶向目标人群越来越少,免疫和抗血管药物蠢蠢欲动,肺癌药品研发市场风起云涌,热闹非凡。本文特开肺癌靶向药物专栏,梳理各驱动基因治疗现状、市场格局和未来发展方向,如有不足之处,还望各位留言指正。
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EGFR突变
图2 全球NSCLC驱动基因突变及上市药物
图3 中国NSCLC驱动基因突变
第一代EGFR-TKIs,包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼,主要采用与ATP竞争性结合的方式,对于在19号外显子的缺失突变和21号外显子的点突变的EGFR进行抑制。
一代EGFR-TKIs除了会竞争性抑制突变的EGFR蛋白,也能抑制正常细胞的EGFR功能,导致了皮疹,腹泻和无食欲这些副作用的产生。此外,一代药物对于具有脑转移的情况效果不佳。不过最为致命的是,大部分患者都会在使用药物1年左右出现抗药性,60%属于T790M阳性突变。
表1 目前已上市的EGFR-TKI
第二代当时开发的逻辑是:如果药效更好,或许耐药性会出现更晚,甚至是没有。第二代EGFR-TKIs阿法替尼、达克替尼采用共价键结合的方式对EGFR进行不可逆的抑制,抑制作用强度更大,无进展生存周期mPFS有所改善,不过缺点是由于不可逆的抑制,副作用更强。
三代EGFR-TKIs就在巨大的需求和瞩目下应运而生,阿斯利康的AZD9291(奥希替尼)除了首个针对EGFR T790M突变的抑制剂,能靶向非小细胞肺癌的EGFR基因突变(包括Exon18,19,21突变),此外对于脑转移具有显著的临床改善。
一个“神药”冉冉升起,散发着性感的光芒:从临床试验到上市许可仅历时两年半;国内从受理上市批准仅仅用了7个月;跻身指南一线首选药物,疗效上对于化疗与一代EGFR-TKI取得了碾压式的胜利,销售扶摇直上,初露重磅炸弹峥嵘……
市场表现上,随着吉非替尼、厄洛替尼专利的相继到期,几大颇具规模的国产厂家的涌入,4+7采购后价格的大跌,不复当年之勇,市场出现疲态,预计国内一二代EGFR抑制剂市场为98亿。
奥希替尼的大获成功也加剧了国内三代抑制剂的争夺战,国内多家药企蠢蠢欲动,临门一脚即将上市。三足鼎立,英雄逐鹿,百亿市场,可付谁手?
图4 中国NSCLC抑制剂市场(一)
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EGFR罕见突变
图5 各EGFR-TKI对不同的突变类型抑制效果
来源:Cancer Science、申万宏源研究
目前,没有靶向Ins20突变的EGFR抑制剂被批准上市,都处于临床I、II期。除却奥希替尼和阿法替尼,波奇替尼、TAK-788、JNJ-372都开展了大规模靶向Ins20的临床试验。
表2 各EGFR抑制剂对Ins20突变临床数据
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波奇替尼是首个进入临床的特异性Exon20突变抑制剂,能够靶向EGFR和HER2的Ins20突变,对于两种Ins20突变的mPFS分别为5.5个月和5.1个月;
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TAK-788 160 mg QD对Ins20突变患者有明显抗肿瘤活性,所有患者的mPFS 为7.3个月,无脑转移患者的mPFS为8.1个月。
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强生与Genmab公司研发的EGFR/c-Met双抗JNJ-372,同时抑制EGFR以及c-Met的信号通路,能够针对Ins20突变及EGFR多种耐药问题。
此外,靶向Ins20的抑制剂还能够兼具EGFR耐药、HER2突变等适应症,Ins20突变抑制剂未来市场峰值将达到20-40亿的市场规模。相比于上述EGFR抑制剂的白热化,Ins20抑制剂市场颇具潜力,国内尚未有玩家入驻临床。
表3 中国Ins20突变药物市场
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T790M阴性突变和奥希替尼的耐药
图6 T790M阴性耐药突变
来源:Nat. Rev. Clin. Oncol
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一线耐药主要机制:MET扩增(15%) EGFR c797s突变(7%) -
二线耐药主要机制:MET扩增(19%) EGFR c797s突变(15%)
图7 奥希替尼耐药突变
右图来源:2018ESMO
初略计算,c797s突变最多5千人的患者规模,其稀缺程度不亚于罕见病,市场只有寥寥不足4亿,相比于三代EGFR抑制剂研发的门庭若市,靶向c797s突变的四代抑制剂可谓是冷清萧条。
刨除针对于多种EGFR耐药的EGFR/c-Met双抗JNJ-372,剩下有志为人类事业谋求福祉的药企大多是国内药企,这也足以彰显国人对于EGFR靶点的一片赤忱之心。
表4 四代EGFR突变抑制剂
小结:
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EGFR是全球研发最热门的靶点,传统EGFR抑制剂赛道拥挤,市场趋近饱和
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EGFR抑制剂研究热点:靶向Ins20突变、T790M阴性耐药、四代EGFR抑制剂
图8 国内EGFR药物市场
这是最好的时代,也是最坏的时代!EGFR市场风起云涌,往来如梭。靶向药不断的迭代升级也让EGFR的治疗充满了生机,未来可期。
作者 | 鲍恺军 司轶
编辑 | 玉紫龙
校审 | 风吹过 那片海
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