非小细胞肺癌(NSCLC)靶向药物系列 | EGFR抑制剂

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(图片取自网络,版权归拥有者。我们谨向大师致敬!
今天是教师节。药时代敬祝亲爱的老师们节日快乐!天天快乐!永远快乐!

作为发病率和死亡数目最多的肿瘤,肺癌是无数患者的梦魇,也是我国发病和死亡人数最多的肿瘤适应症,五年生存率低,存在巨大未被满足的临床需求,因此成为医药研发的焦点,市场上的必争之地。


短短十年时间,EGFR、ALK耐药问题接踵而至,一二三代靶向药应接不暇,科学家和肿瘤的耐药上演了“物竞天择”的猫鼠游戏。考虑四代TKI针对的患者人群规模,还有众多公司跟进,我们也不禁惊呼:这究竟是资本的癫狂,还是科学上下求索的魅力?


庞大的肺癌市场,各TKI各自割据、一二三代药物捉对厮杀,靶向目标人群越来越少,免疫和抗血管药物蠢蠢欲动,肺癌药品研发市场风起云涌,热闹非凡。本文特开肺癌靶向药物专栏,梳理各驱动基因治疗现状、市场格局和未来发展方向,如有不足之处,还望各位留言指正。

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图1 中国十大高发和致死瘤种
来源:CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132


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EGFR突变


肺癌主要分为非小细胞癌和小细胞癌两大类型,其中,非小细胞癌(NSCLC)占85%。目前多种基因突变与表达异常等分子机制也被证实与NSCLC发病相关,其中EGFR是主要的驱动基因,全球NSCLC患者中EGFR突变频率为17%,亚裔人群更为敏感,突变频率约为40%。

 

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图2 全球NSCLC驱动基因突变及上市药物

 

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图3 中国NSCLC驱动基因突变

 

目前,全球上市的EGFR抑制剂主要针对于Exon19和21的EGFR突变(占比85%左右,包括L858R和Del19)。根据作用靶点、结合位点、抑制机制以及临床耐药性表现,主要将EGFR-TKIs分为三代。

 

第一代EGFR-TKIs,包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼,主要采用与ATP竞争性结合的方式,对于在19号外显子的缺失突变和21号外显子的点突变的EGFR进行抑制。

 

一代EGFR-TKIs除了会竞争性抑制突变的EGFR蛋白,也能抑制正常细胞的EGFR功能,导致了皮疹,腹泻和无食欲这些副作用的产生。此外,一代药物对于具有脑转移的情况效果不佳。不过最为致命的是,大部分患者都会在使用药物1年左右出现抗药性,60%属于T790M阳性突变。

非小细胞肺癌(NSCLC)靶向药物系列 | EGFR抑制剂表1 目前已上市的EGFR-TKI


第二代当时开发的逻辑是:如果药效更好,或许耐药性会出现更晚,甚至是没有。第二代EGFR-TKIs阿法替尼、达克替尼采用共价键结合的方式对EGFR进行不可逆的抑制,抑制作用强度更大,无进展生存周期mPFS有所改善,不过缺点是由于不可逆的抑制,副作用更强。


三代EGFR-TKIs就在巨大的需求和瞩目下应运而生,阿斯利康的AZD9291(奥希替尼)除了首个针对EGFR T790M突变的抑制剂,能靶向非小细胞肺癌的EGFR基因突变(包括Exon18,19,21突变),此外对于脑转移具有显著的临床改善。

 

一个“神药”冉冉升起,散发着性感的光芒:从临床试验到上市许可仅历时两年半;国内从受理上市批准仅仅用了7个月;跻身指南一线首选药物,疗效上对于化疗与一代EGFR-TKI取得了碾压式的胜利,销售扶摇直上,初露重磅炸弹峥嵘……

 

市场表现上,随着吉非替尼、厄洛替尼专利的相继到期,几大颇具规模的国产厂家的涌入,4+7采购后价格的大跌,不复当年之勇,市场出现疲态,预计国内一二代EGFR抑制剂市场为98亿。

 

奥希替尼的大获成功也加剧了国内三代抑制剂的争夺战,国内多家药企蠢蠢欲动,临门一脚即将上市。三足鼎立,英雄逐鹿,百亿市场,可付谁手?


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图4 中国NSCLC抑制剂市场(一)



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EGFR罕见突变


EGFR的常见突变(Exon19和21)坐拥85%的EGFR患者,国内170亿的市场足够诱人,引无数玩家竞折腰。不过相对饱和的市场也让众多不具优势的药企望而退却,何必在别人已经跑马圈地中夹缝生存了。而EGFR的罕见无疑是条绝佳的差异途径,其中最为主要是Ins20突变(5.8%)和G719X突变(3.1%)。
 
临床疗效来看,阿法替尼等二代EGFR-TKI对G719X突变抑制效果较好;而二代EGFR-TKI和奥希替尼对Ins20突变整体差强人意,抑制效果不佳。因此靶向Ins20的EGFR抑制剂在EGFR拥挤的管线开始脱颖而出,近几年成为了各大药企关注的焦点。

 

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图5 各EGFR-TKI对不同的突变类型抑制效果

来源:Cancer Science、申万宏源研究

 

目前,没有靶向Ins20突变的EGFR抑制剂被批准上市,都处于临床I、II期。除却奥希替尼和阿法替尼,波奇替尼、TAK-788、JNJ-372都开展了大规模靶向Ins20的临床试验。

 

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表2 各EGFR抑制剂对Ins20突变临床数据


  • 波奇替尼是首个进入临床的特异性Exon20突变抑制剂,能够靶向EGFR和HER2的Ins20突变,对于两种Ins20突变的mPFS分别为5.5个月和5.1个月;

  • TAK-788 160 mg QD对Ins20突变患者有明显抗肿瘤活性,所有患者的mPFS 为7.3个月,无脑转移患者的mPFS为8.1个月。

 

  • 强生与Genmab公司研发的EGFR/c-Met双抗JNJ-372,同时抑制EGFR以及c-Met的信号通路,能够针对Ins20突变及EGFR多种耐药问题。

 

此外,靶向Ins20的抑制剂还能够兼具EGFR耐药、HER2突变等适应症,Ins20突变抑制剂未来市场峰值将达到20-40亿的市场规模。相比于上述EGFR抑制剂的白热化,Ins20抑制剂市场颇具潜力,国内尚未有玩家入驻临床。

 

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表3 中国Ins20突变药物市场


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T790M阴性突变和奥希替尼的耐药


EGFR+NSCLC患者一线治疗后大多10个月左右会发生耐药突变,其中T790M阴性突变占比40%。相比于T790M阳性明朗的突变,T790M阴性突变则更显错杂复杂。

  

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图6 T790M阴性耐药突变

来源:Nat. Rev. Clin. Oncol

T790M阴性耐药中EGFR旁路激活占20%,其他驱动基因的突变是主要原因,例如HER2扩增、MET突变等。考虑到MET等靶向药物在临床研究的如火如荼,T790M阴性耐药市场将迎来新一轮的转机。
 
未来治疗趋势大致: c-MET等靶向药物、免疫+化疗+抗血管药物、阿法替尼+西妥昔单抗(NCCN指南)。考虑篇幅原因,相应的c-MET靶向药物将在下期展开。
 
在物竞天择的自然法则下,纵使声名在外的“神药”-奥希替尼也难以逃脱靶向药物的共性—耐药问题。2018年ESMO会议上报道了奥希替尼的耐药突变:
  • 一线耐药主要机制:MET扩增(15%) EGFR c797s突变(7%)
  • 二线耐药主要机制:MET扩增(19%) EGFR c797s突变(15%)

 

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图7 奥希替尼耐药突变

右图来源:2018ESMO

初略计算,c797s突变最多5千人的患者规模,其稀缺程度不亚于罕见病,市场只有寥寥不足4亿,相比于三代EGFR抑制剂研发的门庭若市,靶向c797s突变的四代抑制剂可谓是冷清萧条。

 

刨除针对于多种EGFR耐药的EGFR/c-Met双抗JNJ-372,剩下有志为人类事业谋求福祉的药企大多是国内药企,这也足以彰显国人对于EGFR靶点的一片赤忱之心。

 

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表4 四代EGFR突变抑制剂

小结:

  • EGFR是全球研发最热门的靶点,传统EGFR抑制剂赛道拥挤,市场趋近饱和

  • EGFR抑制剂研究热点:靶向Ins20突变、T790M阴性耐药、四代EGFR抑制剂

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图8 国内EGFR药物市场

这是最好的时代,也是最坏的时代!EGFR市场风起云涌,往来如梭。靶向药不断的迭代升级也让EGFR的治疗充满了生机,未来可期。


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作者 | 鲍恺军 司轶

编辑 | 玉紫龙

校审 | 风吹过 那片海

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