ADA速递：四环医药重磅糖尿病创新药展示最新研究进展

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2019年度美国糖尿病协会（ADA）年会上，四环医药正式公布了自主研发的创新药加格列净临床I期的试验结果。加格列净为四环医药全资子公司山东轩竹医药自主研发的1类创新药，拥有多项全球专利。

一年一度的美国糖尿病协会年会作为全球最大、最重要的糖尿病领域的年度学术会议，是一个与领先的糖尿病专家交流互动、分享观点的平台，并使研究人员和医疗保健专业人士了解当前糖尿病领域治疗和护理的前沿进展。今年的会议与过往一样，吸引了世界各地的知名专家与学者，分享最前沿的糖尿病领域研究成果，交流从基础科学到临床实践的经验。加格列净共有三篇临床试验进展的文献摘要获选在ADA年会上以壁报的形式展示，此三篇获选文献摘要亦在协会的网上期刊Diabetes®发表，于此类国际高等级会议上展示临床试验成果，显示出国际糖尿病学术领域对加格列净项目的关注与认可。

加格列净为SGLT-2（钠－葡萄糖共转运蛋白2）抑制剂，已经获得中国、美国、欧洲、日本和韩国专利权，目前正处于临床III期试验阶段。SGLT-2抑制剂是当前国际上极受推荐的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药物。其选择性抑制肾脏近曲小管的SGLT-2受体，减少葡萄糖的重吸收而促进尿糖排泄，进而降低血糖浓度。近期国际临床研究数据显示，SGLT-2抑制剂并且具有心脏、肾脏保护功能，因此SGLT-2抑制剂迅速成为专家治疗糖尿病的首要药物之一。

于当地时间6月7日下午，ADA年会上正式公布了四环医药自主研发的1类原研创新药加格列净临床I期试验数据。其中内容包括，加格列净在中国健康受试者和中国2型糖尿病患病受试者中的药代/药效动力学数据，以探索其耐受性和用药剂量。另外，加格列净临床研究项目中，定量药理模型的引入加速了该药物临床研发的进展。

图一：成果展示以三篇文献摘要的壁报宣传的形式报告，赢得与会者的广泛关注。

中国成年健康受试者中的研究显示，加格列净耐受性良好，25mg、50mg为探索给药剂量

在中国成年健康受试者开展的随机、双盲、安慰剂对照研究，包括single-ascending dose（SAD）和multiple-ascending dose（MAD）2项试验。SAD试验中，56名受试者被分配到10mg~450mg不同7个剂量组中，每个剂量组6+2例（加格列净+安慰剂）。MAD试验中，42名受试者被分配到25mg、50mg、100mg 3个剂量组，每个剂量组10+4例（加格列净+安慰剂）。

两项试验中，药代动力学数据显示（见图二），加格列净均达到良好吸收，血药浓度平均在2.0~4.5小时达到峰值，清除半衰期平均为22~27小时，给药剂量范围内基本呈线性关系。药效动力学数据显示（见图三），MAD试验中，25mg、50mg、100mg剂量试验组中，用药24小时后尿葡萄糖累计排糖量（AUGE）分别为39g、41g、51g（中位数），评估后选择25mg、50mg为下一阶段试验探索给药剂量。加格列净在成年健康受试者中耐受性良好，无显著不良反应。

图二：给药24h内不同剂量试验组加格列净血药浓度变化（上图：SAD；下图：MAD）

图三：SAD试验中，累计尿葡萄糖排糖量（上图）

MAD试验中，稳态下的累计尿葡萄糖排糖量（下图）

中国成年2型糖尿病患者试验数据显示，控制血糖和提高尿排糖效果方面，加格列净与达格列净作用相当

在中国成年2型糖尿病患者开展的随机、双盲、安慰剂及阳性药物平行对照试验在中国2型糖尿病患者进行，患者入组时糖化血红蛋白水平（HbA1c）在7.0%~11.0%。36名受试者随机分配至加格列净25mg、加格列净50mg、达格列净10mg、安慰剂试验组。每例受试者研究期间分别在第一天单次给药，并且在给药第4天至第17天每日给药一次，连续给药14天。

药代动力学数据显示，加格列净吸收良好，tmax为2小时（mean），血浆浓度于第7天给药后达到稳定。达稳后，加格列净的t1/2（半衰期）为21.2~23.3小时。Cmax和AUC0-24给药剂量范围内基本呈线性关系。

加格列净25mg和50mg给药后24h累计尿葡萄糖排糖量与达格列净10mg相似。持续给药后加格列净25mg和50mg起到良好控制血糖效果，与达格列净10mg给药效果相当。

加格列净在成年2型糖尿病受试者中安全性良好，无低血糖等显著不良反应。

图四：于中国2型糖尿病患病受试者中，不同剂量组的FPG（空腹血糖）变化量

Janagliflozin(加格列净), Dapagliflozin(达格列净)，Placebo(安慰剂)

图五：于中国2型糖尿病患病受试者中，不同剂量组在给药第一天和给药第十七天给药24小时平均UGE（尿葡萄糖排糖量）

引入model-informed drug development（MiDD）加速临床研究进展

基于已获批上市的SGLT2抑制剂试验数据，建立PK/PD量效关系模型，并结合SGLT2抑制剂作用机制发现疗效标记物dUGE/FPG(记录为dUGEc)，此标记物与PK呈现定量关系，该定量关系存在于健康人和患者中（图六）。通过对SGLT2抑制剂类药物进行群体PK-PD分析，建立群体PK-PD-HbA1c（临床终点）的疗效关系。

图六：PK/PD模型

基于所建立的模型，用加格列净健康人中的SAD试验、MAD试验数据及早期患者数据，科学的预测了在2型糖尿病患者中，加格列净治疗24W时的剂量与临床终点（FPG，HbA1c）的量效关系（见图七）

图七：预测的FPG（上图）、HbA1c（下图）相对于基线变化量

加格列净I期临床试验数据显示该药物人体吸收利用良好，临床疗效得到初步观察，且安全性良好，经模型预测加格列净 25mg、50mg 每日一次给药的临床疗效与已上市同类药物达格列净相似。该药物采用MiDD研发模式，加速了研发进程，III期临床试验正在开展中。

山东轩竹——

国内首屈可指的小分子创新药研发基地

四环医药致力于创新药物开发的基础研究，研发水平不断上升，通过攻克科研技术难关，在加格列净项目中获得良好进展，并且获得国际学术会议的关注与认可。四环医药的小分子创新药研发基地为轩竹医药，其经过十几年的耕耘，已经成长为国际化的创新药研发企业。

国际领先水平的新药发现和临床开发，是轩竹医药的显著优势。在新药发现方面，有两百余人的高素质研发骨干团队，所有高管团队都由资深海归科学家组成，高管团队成员的行业经验和专业能力涵盖了新药研发的各个关键环节。目前已成功研发10余个创新药处于临床研究阶段。另有在商业（BD）方面顶级专家团队助力，引进优质研究项目。

图八：位于山东济南的山东轩竹医药

轩竹医药的研发方向集中于重大临床需求尚未满足的疾病领域，包括糖尿病、抗肿瘤、抗感染及非酒精性肝炎等。目前轩竹医药的多个创新药项目进展迅速。其中，自主研发的治疗糖尿病创新专利药加格列净已启动中国Ⅲ期临床试验；新一代抑酸药物安纳拉唑钠、碳青霉烯类抗生素百纳培南已处于中国Ⅱ期临床试验；选择性CDK4/6抑制剂吡罗西尼、抗高血压新药泰乐地平的中国Ⅰ期临床试验正在进行。

轩竹医药布局创新药十余年，其研发进展频报佳讯。在行业政策带动下，医药产业结构得到有效优化，四环医药作为真正具有技术研发实力的公司，会在行业政策洗牌中脱颖而出，未来发展值得期待。