徐德鸣博士 | NASH动物模型的策略:现有模型都不足,但有用

原文始发于微信公众号(药时代):徐德鸣博士 | NASH动物模型的策略:现有模型都不足,但有用

徐德鸣博士 | NASH动物模型的策略:现有模型都不足,但有用

药时代寄语:

2019年3月29日、30日,药时代主办的”2019年NASH新药研发专题研讨会“在上海隆重举办。在20多位嘉宾们的精彩分享和300多位来自全国各地的朋友们的莅临支持之下,一场盛会在热烈的气氛中进行。专家们的无私分享,到会代表们的认真专注,令人感动!应广大朋友们的要求,我们将陆续分享部分演讲资料。今天,我们荣幸地分享上海药明康德新药开发有限公司执行主任徐德鸣博士的PPT,《NASH动物模型的策略:现有模型都不足,但有用》。

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徐德鸣博士

徐德鸣博士,现任药明康德研发服务部(RSD)执行主任,负责多个新药研发平台,包括NASH、肝病及纤维化疾病平台。该平台综合体外靶点测试、体内药效测试及机制研究,建立了一系列NASH及纤维化相关的动物模型,结合组织病理分析,生化指标测试及全基因组表达机制研究。徐博士曾在默沙东从事抗感染新药研发、天然产物药用开发等,在相关领域主持多个课题,并发表20余篇科研论文及专利。此前在生物技术公司及大学从事新药研发、学术研究,获多伦多大学博士,本科毕业于复旦大学。

在众多的肝脂肪病变及纤维化的动物模型中,有一类小鼠模型的肝组织病理包括了与人类NASH相关的四个特征:肝脂肪变性、肝细胞气球化、免疫细胞渗透炎症反应、纤维化,这类模型被应用于NASH新药研发的药效测试,但是这些模型并不能充分地满足NASH药理学研究,尤其是与此相关的纤维化特征及药效测试。徐博士在他的演讲中,对其中两个模型(高脂饲料+四氯化碳 HFD+CCL4模型,蛋氨酸胆碱缺失MCD模型)的一系列机制研究实验进行了详尽描述,通过药理学、组织病理学、生物化学研究,尤其是对肝脏的RNA-seq全基因组表达研究,综述了这两个模型和NASH的药理学验证和临床相关性,及各模型的机制、有效性(适应性)和限制性。在此基础上,徐博士提出两点NASH动物模型的策略:第一,机制药理学(mechanistic pharmacology),即在使用现有模型检测药效时,利用RNA-seq等手段对化合物在动物(模型及健康)中的作用机制及分子水平的变化进行研究,从而对药效进行机制分析,进一步确认化合物在动物体内是否达到预期作用。第二,通用动物模型(universal model),即建立由代谢调节诱导,集肝脂肪变性及纤维化一体的动物模型,排除由于有毒物(比如四氯化碳)或极端条件(比如MCD)诱导的纤维化对化合物药效研究的干扰,有效地测试不同作用机制的化合物的体内药效。这类通用模型的建立和药理验证将对新型NASH药物的研发及对联合用药的研发起到积极的促进,提供有效的药理学手段。

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衷心感谢药明康德对研讨会的大力支持!

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