5例患者死亡,股价大跌77%!B7H3 ADC再生事端

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

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ADC的火热无需赘言,辉瑞430亿美元买下Seagen,国内药企2023年相关资产出海十余笔。但在新药研发领域,却是冰与火共存,黑天鹅与灰犀牛横行的复杂光景。

美东时间9月5日,MacroGenics公布B7H3 ADC vobra duo(原MGC018)最新临床进展。

在其用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的II 期 TAMARACK研究中,出现5例死亡事件,MacroGenics股价应声大跌77%,收盘价为3.31美元/股。

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在这5起死亡病例中,有2人被MacroGenics判为与vobra duo无关,1人死于急性心肌梗死,另1人死于心脏骤停。

其余病例死因则为肺炎(2人)和3级胸腔积液,是否与vobra duo相关,需等待进一步调查结果。

 

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I期试验中,就出现了患者死亡

vobra duo是一款以人源化B7H3单抗为靶头、缬氨酸-瓜氨酸(vc)为可裂解连接子、前药seco-DUBA为载荷的ADC药物,DAR值约为2.7。

早在其I期研究中,就因不良事件导致了高比例的剂量调整和治疗提前终止。该研究共纳入40名mCRPC、21名NSCLC、16名三阴乳腺癌和9名黑色素瘤患者。

86名患者中有78 名(91%)至少经历了一次任何级别的TRAE;有43名(50%) 经历了≥3级TRAE;以及两起死亡病例:一起原因不明,另一起由SARS-CoV-2引起。

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不过好在vobra duo作为单药在治疗mCRPC患者时,显示出了不错的抗肿瘤活性。其(3mg/kg,Q3W)剂量组的ORR达25%(4/16),PSA水平降低50%以上的患者比例为54%(21/39)。

故,只要降低起始剂量,改善耐受性,延长治疗时间,vobra duo在mCRPC中理应有良好的治疗前景。

TAMARACK研究采用的便是接近(3mg/kg,Q3W)剂量的(2.0mg/kg,Q4W)与(2.7mg/kg,Q4W)两个剂量组。

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患者死亡时间为近5个月

值得注意的是,2024年4月3日,MacroGenics刚公布了该试验的中期安全性数据,但并未报患者死亡,数据截止日期为2024年1月4日。

也就是说,5起死亡病例接连发生在近5个月内。

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据统计,TAMARACK研究中共有182名mCRPC患者入组,其中177名接受了vobra duo治疗。入组患者的年龄在46至89岁之间(中位数70.5岁),ECOG评分≤2。

截止2024年1月4日前,无论剂量如何,治疗期间最常见的(≥10%)TEAE,包括虚弱(40.7%)、恶心(27.7%)、疲劳(20.3%)等不良反应。

在接受治疗≥12周或在12周内停止研究治疗的TAMARACK患者子集(n = 95)中,TEAE导致了12名(12.6%)患者药物中断和5名(5.3%)患者停药。

这要比I期研究中3mg/kg剂量组,在12周时观察到的药物中断率(58.5%)和停药率(14.6%)更为有利。

而如今5位患者死亡,2.0mg/kg剂量组1例,2.7mg/kg剂量组4例,三级及以上不良事件发生率较日前大幅增加。

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反观疗效方面,两剂量组中PSA下降超过50%的患者双双过半。同时,缓解效果也较为明显,ORR分别为24.4%、43.8%(2.7mg/kgDCR分别为91.1%(2.0mg/kg)、87.5%。

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借于此,MacroGenics想要继续拓展vobra duo的研发,计划2024年中在TAMARACK研究中增加NSCLC、SCLC、黑色素瘤等患者,并探索与PD-1/CTLA-4双抗Lorigerlimab(MacroGenics/吉利德)联用的可及性。

不过在此之前,还需要先明确另外三起死亡病例是否与药物相关,以及FDA介入后的态度。

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研发之路虽坎坷,但火热

目前,尚无B7H3靶向药物获批上市,原本进展最快的是Y-Mabs/赛生药业的omburtamab(一种放射性核素碘131标记的靶向B7H3单克隆抗体),后因试验设计问题于2022年遭FDA拒批。

同年,MacroGenics终止了其B7H3×CD3双特异性抗体的开发。

至于B7H3单抗,MacroGenics也“受过伤”,旗下Enoblituzumab(天境生物拥有大中华区权益),在一项治疗头颈部鳞状细胞癌的II期临床试验中,出现7名患者死亡,该试验后被停止。

即便多次受挫,MacroGenics的在研管线中还有三款B7H3资产:2款B7H3 ADC(vobra duo、MGC026,以及一款B7H3单抗Enoblituzumab。

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以小见大,B7H3的研发之路虽坎坷,但火热。

MacroGenics仍在平衡疗效与安全性之时,第一三共的B7H3 ADC已经率先进入临床III期,并在小细胞肺癌等适应症取得了优异的疗效数据;

翰森制药的B7H3 ADC于去年以17.1亿美元的交易总价成功出海GSK;

宜联生物、迈威生物、信达生物等众多本土药企均在B7H3领域紧追不舍……

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避无可避

ADC的大部分毒性由连接子-有效载荷复合物决定,即便采用了相同的有效载荷和连接子,也会因抗体靶向性、非肿瘤毒性,可能出现截然不同的副作用或非预期反应。

而特定靶标的参与或有效载荷在表达ADC靶标的非恶性组织中的积累,可能是此次患者死亡的原因之一。(即毒素的蓄积导致毒性的出现

说回MacroGenics,当选择差异化开发前列腺癌适应症,便是为了规避锋芒,如今安全性再次生疑,vobra duo的前景逐渐变得扑朔迷离。

是继续鉴于其疗效的初步优效性,另辟蹊径;还是回到NSCLC等大适应症中,与第一三共等药企“硬刚”,药时代将持续关注。

参考资料:
1.MacroGenics官网
2.雪球
3其他公开资料

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封面图来源:pixabay

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