孤苦无依且乏人重视者，是为孤儿也。
在人类与疾病抗争的数千年历史中，也就近一百年，人类疾病谱才发生了重大的变化，从感染性疾病到糖尿病等慢性疾病，再到现在的癌症，社会和药企更加注重的是有着广泛群众基础的常见病。对于散落在人群角落里的罕见病患者来说，除了自己感受着其中的苦楚，少有被关注，亦无人重视，我想，治疗罕见病的孤儿药，大致也就是由此得名的吧。
据统计，全球范围内大约有3.5亿的罕见病患者，这个看似极为庞大的群体，对应着7,000多种罕见病，且新的病种还在不断的被发现。每一种罕见病的患者从数百人到数万人，少量的能达至数十万人，这与动辄以亿计数的高血压，糖尿病，心脑血管等疾病患者相比，在我们可触及的周遭，每一个个体都是罕见的。
每一个个体，都在承受着生命所不能承受之重。一个拥抱、一次开心的大笑，就可以引发他们骨折的成骨不全症患者（瓷娃娃），一生从未敢尝酸甜苦辣这些最普通食材味道的苯丙酮尿症患者，还有像玻璃一样易碎，轻微的伤口就会让他们大出血的血友病患者。80%的罕见病均是由于基因缺陷导致的遗传性疾病，而50%的罕见病患者在其出生或儿童时期就开始承受病痛的折磨，许多人，注定了从孩提时代，就无法同普通人一样，享受着生活的一颦一笑。
随着社会的发展人们对健康愈加的关注，医学科技的的进步也让人们对各类复杂的疾病有了更深入的了解，而全球信息化让罕见病不再是角落里不知名的疾病。就如2014年开始的“冰桶挑战赛”，让渐冻症以别样的方式走进了大众的视野。
或许我们要感谢韦克斯曼，是他起草了促进孤儿药研发的法律草案，也或许我们要感谢演员杰克•克卢格曼，是他在热播节目“昆西”中推动了法案的通过，但无论如何，我们更要感谢社会和科学的进步，才让这一切成为可能。1983年，美国通过了《孤儿药法案》，如果光明耀射人间一般，其后的30多年间，许多国家出台了自己的孤儿药保障法律，国际医药巨头也纷纷布局孤儿药管线。在法案颁布以前，美国只有38种罕见病药物，自法案颁布至今，已经有超过700种孤儿药面世。
在人类漫长的历史中，三十多年也仅是弹指瞬间。回过头来看，即便科学家发现了7,000多种的罕见病，但是由于种类过多，大多数罕见病患者病例少，罕见病的诊断本身就是一个问题，许多疾病往往被误诊，平均下来通常需要数年的时间才能确诊；就算确诊了，经过过去三十多年的快速发展，也依旧仅有约5%的罕见病可获得有效的治疗药物；对于那些有药的“幸运儿”来说，却也不一定能尽享其利，根据美国FDA评审高级官员的观点，美国孤儿药定价一般为非孤儿药的6-7倍，动辄每年数万至数十万美元的费用，对于许多患者而言，希望的尽头满是失望。
三十多年的发展，何以只有5%的罕见病有相应的治疗药物呢？面对万千患者，许多罕见病为何还没有人去研发有效的新药呢？
医药科学的发展从来不以个人的意志为转移。就医学角度而言，现代医学所服务的是人类的群体，还无法做到去在意每一个个体的感受。社会资源是有限的，医药开发只能循着人类疾病谱的变化为主线，集中力量去攻克对人类影响最大的疾病，疾病图谱的变化影响着药企的研发方向。
疾病研究到药物的研发所跨越的周期不是一个个体所能承受的。从科研方向来说，当社会开始关注罕见病的时候，科研也绝非一蹴而就，医药进步是需要时间的。每一种疾病从出现患者，到认知疾病，再从机理的不明确到明确，本就是一个十分漫长的过程，药物的研发，需要长期反复的试验和投入，医学的进步，残酷点说，都是在摸尸过河的。
高风险的事物需要有高回报来平衡。以经济学的看法，新药研发本身就是一件高风险，高投入的事情，而大部分的罕见病患者人群稀少、市场需求较小，药企要考虑研发成本、患者人群量与价格承受能力所对应的市场空间，只有能够产生经济效益，才会驱动药企去开发孤儿药。
药物的研发自有其医学发展的规律，罕见病机理复杂，病例稀少，难度更是不言而喻。事实上，虽然只有5%的罕见病被攻克了，但这是对应着的数百种的疾病，仅仅用了三十多年的时光，在人类的医药史上，这恐怕是前无古人了。
社会进步的浪潮推动了这一切。
患者的需求和药企的逐利本质上是一种商业关系，也是推动医药发展最根源的因素。政府是医药发展的均衡者，从法律层面保障药企的利益和患者的福祉，从而保障医药的创新。
最绕不过的，非属美国的《孤儿药法案》不可了。
1983年，美国的罕见病患者说，我们生病了，你们要保障我们的健康，政府说，有道理呀，于是乎颁布了《孤儿药法案》，法案颁布的初期，也不过只有政府临床资助和未取得专利的孤儿药有7年垄断期两项激励，药企的积极性似乎并不是太高。整个80年代，美国政府一看，这些哥们不努力呀，陆续修改了孤儿药法案，确定下来患者存量20万以下的都是罕见病，并将所有孤儿药的垄断期都改为7年，让药企有利可图。90年代以后，药企闻到了孤儿药金钱的味道，纷纷开始加入孤儿药研发大军，并影响着孤儿药法案的修改，出台更多政策保障孤儿药研发药企的利益。就这样，在遵循医学发展规律的前提下，患者的需求和药企的利益达到了一个平衡，政府也提供了足够多的保障，2000年以后，孤儿药进入了快速发展的车道。
1983年的《孤儿药法案》，是孤儿药领域宗师级的保障法。在他的影响下，到2016年底，全球范围内目前已经有18个国家地区和中国的台湾省陆续颁布孤儿药的相关保障法律。与常见药的规定相异，孤儿药法案的的诞生，并非是给药企带上紧箍咒，而是通过约束政府机构和其他商业机构的，从而为药企研发孤儿药和患者药物的可及性提供一系列的保障措施。
《孤儿药法案》出台后，美国政府在经济和行政等各方面支持药企研发孤儿药，从而最大程度上促进了罕见病药物的研发，缩短孤儿药上市的周期，增加孤儿药上市的数量。
1983-2009年间，美国孤儿药发展办公室（OOPD）共拨款2.46亿美元资助超过了480个研究项目，直接推动至少43个罕见病药品的上市。在药物评审上，根据病种严重程度、有无其他药物等情况，设置了四个绿色通道，其中优先评审和加速批准这两项对孤儿药的研发给与了极大的支持。比较有意思的是，针对某些儿童和热带罕见病的孤儿药，上市之后FDA会奖励公司一张优先评审券，该券可以交易并且可以用在任何药物评审上，使评审时间由标准的10个月缩短为优先评审的6个月，截至目前FDA只发出了21张，当2014年赛诺菲以6,750万美元买下第一张优先评审券时，大家以为他疯了，出乎意料的是后来的交易就没有低过1亿美元的，最高的那张优先评审券艾伯维可是花了3.5亿美金。
在法案中，有几个政策，是直接推动药企参与开发孤儿药最重要的因素，从根源上保障了药企的经济效益。
1、更低的临床要求：罕见病由于患者少，法案在临床试验的要求降低了，很多临床试验可能几十个人就够了。2015年美国FDA批准的新药中，分析不同临床阶段对应的的孤儿药和非孤儿药的入组病人平均数比较可以发现，1期差别还不是很显著，二期孤儿药约为非孤儿药人数一半，三期孤儿药约为非孤儿药的14%，从总数来看，孤儿药临床试验人数约为非孤儿药的20%；而对于取得加速批准通道上市的孤儿药，FDA可以使用可能预测临床受益的替代终点的临床数据批准新药上市，从而使这些药物能更早一点到达患者手中，通过加速批准上市的药物在上市后再进行确认性实验。2017年，FDA共批准46个创新药的中有18个是通过快速通道审批的(占比39%) ，其中包括就包括拜耳的Aliqopa，默克与辉瑞共同Bavencio等。
2、垄断保护期：美国孤儿药有7年的市场垄断期，可以有效补充有些孤儿药专利短板。另外还有一个与之相呼应的规定也很重要，就是新的药物申请相同的适应症，如果不能被证明比原有的孤儿药更加有效，则FDA不能将其认定为孤儿药，对于孤儿药而言，由于大部分罕见病机理复杂，所以一旦药物上市后，竞争对手要证明更加有效，只能做头对头的试验，在目前药物有良好效果的前提下，让另一部分病人停药做临床，从临床角度也是有难度的，所以我们可见孤儿药大部分竞争对少都很少，甚至没有。比如2011年被赛诺菲公司以200亿美元收购的健赞，这家专门从事孤儿药研发的公司，其最为赚钱的孤儿药就是用于治疗戈谢病的Cerezyme，从1994年美国FDA批准至今，一直是健赞的重磅药，到2016年Cerezyme依旧有7.48亿欧元的销售收入，相对于传统药品专利期后大幅降价的可能性，孤儿药由于缺乏竞争或者竞争较小，其商业生命周期更长。
3、自由的定价权：孤儿药由于其市场需求相对较小，唯有较高的定价，才能取得足够的投资回报。法案给了孤儿药企业很大的自主定价权，全球最贵的药物中，几乎都是孤儿药。美国也曾试图规定，当药企达到2亿美元收入时，取消其垄断期保护等方式以遏制高昂的药价，因被认为可能打击药企的积极性而没有被通过。Soliris这个曾经世界上最贵的药物，每年费用在50万美元以上，如今屈居第七，可见孤儿药的价格非同一般。
临床上给予的政策优惠，降低了孤儿药本身的开发成本，缩短了孤儿药的上市周期，自主定价权给了企业充足的利润空间，而垄断期则将加长了这种获利周期。政策是给了药企全方位的鼓励，但是还要关注到经济学的一个概念，量价关系，如此昂贵的价格，是否会影响到用药的群体数量呢？
正常情况下，是必然会的，但是针对罕见病，大多数发达国家和地区出台的法律都有患者药物可及性的保障，这既保障了患者的利益，同时也保证了药企的盈利基础，扩大了药物的受众范围。
患者用药的可及性，与药企的利益并不冲突，并不是通过降低药价的方式来实现的，而是国家的医疗保障来实现。在药企研发支持力度上，各国或许比不上美国，但在患者可及上，许多发达国家却也是有的一拼。在美国，孤儿药法案要求任何商业保险公司不能拒绝罕见病患者的投保；德国对患者有着无语伦比的优惠，德国对于孤儿药，如果国内没有，还可以从国外购买，费用依然纳入医保；日本是亚洲第二个（世界第三个，第二个是新加坡）出台孤儿药法律的国家，日本除了要求武田、卫材、安斯泰来、大冢等国际型药企都有专门的罕用药部门外，还规定罕见病患者会直接得到政府补助，收入越低，则补助越多，简直就是对罕见病的零容忍；我国台湾对罕见遗传病患者使用的药物及维持生命所需的特殊营养品费用施行全额报销，对于其他医疗费用，则按实际发生额的70%予以支付。
在孤儿药法案颁布以前，美国只有38种孤儿药。自孤儿药法案发布至2016年,总共有5792件孤儿药新药研发申请，截止2018年，总共有超过700种孤儿药面世。2015年开始，FDA批准的药物中接近一半为孤儿药，2018年，FDA批准的药物中已经有58%为孤儿药。
随着疾病谱的主要疾病被逐步攻克，在新药研发的难度和成本越来越大的环境下，大药企有重磅药物专利到期，利润下滑的风险，小药企竞争激烈，风险承压能力弱，趁着孤儿药政策红利的东风，许多小药企纷纷研发孤儿药，大药企也都积极布局孤儿药的管线。2018 年全球销售前10 的药物中，有8 个在美国获得“孤儿药”身份认定，其中有4 个药物是以“孤儿药”身份上市并逐渐扩展多个罕见病或非罕见病适应症，利妥昔单抗是1997年作为孤儿药获批用于治疗非霍奇金淋巴瘤，随后扩展了多个适应症，来那度胺在美国获批的所有适应症都是罕见病且获得了“孤儿药”身份认定。
疾病不可能被完全消灭，但是越来越多的的疾病会被攻克，罕见病亦复如是。社会的进步，医药科技的发展，政策的指引，这些浪潮会推出一波又一波的孤儿药，治愈罕见病。
太阳一直都在，却不是每天都可以看到太阳。孤儿药是罕见病患者的光明使者，却也不是对谁都伸出橄榄枝。横亘在希望与失望之间的是金钱，药价成了命悬一线的牵引。
2019年，当我们惊艳于罗氏以50亿美金的价格收购Spark的时候，我们知道他有一款治疗罕见病遗传性视网膜营养不良的基因疗法治疗药物Luxturna，他的定价是85万美元。这还不是最贵的药物，目前世界上最贵的孤儿药是Glybera，用于治疗家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症，这种药物的费用超过120万美元。而世界上又贵又特别赚钱的药物则非属Soliris莫可了，Soliris用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS），每年的费用超过50万美金，Soliris一年的销售额超过了28亿美元。
我们知道，肯定也有很便宜的孤儿药，但是孤儿药的普遍高价已然是不争的事实。美国FDA评审高级官员指出美国孤儿药定价一般为非孤儿药的6-7倍，而根据Evaluate Pharma统计显示，2016年罕见病患者平均医疗投入为14.04万美金/人•年。
如此高昂的价格，也就欧美日等少数发达国家，经济实力足够雄厚，在孤儿药法律的保障下，部分患者能够获得有效治疗（由于大部分孤儿药定价很高，保险机构也会对患者的准入门槛和报销设置各类限制，所以并非所有患者都能得到有效治疗。比如世界上最贵的药Glybera，欧洲有1,200名患者，上市以来却只有1位患者接受了治疗，与保险公司的限制不无关系。其实就算德国DAK医疗保险公司对这位患者报销了90万美元，另外的30万美元，也是很多患者所无法承受的。不过Glybera毕竟是世界第一贵的药，并不具代表性）。对于其他普通国家而言，高价药使得大部分的罕见病患者望而却步，依旧饱受疾病的摧残。
因为金钱，药企冒着巨大的风险开发孤儿药，使罕见病患者有药可治，也是因为金钱，一部分患者明明看到了希望，却无力购买治疗的药物。
二者曾如此亲密却又分道扬镳，当年感动国人的大片《药神》，留给我们的是对高价药的思考，我们也问一句，孤儿药这么高的定价真的合理吗？
新药研发本身就是一件高风险，高投入的事情，过去十年十亿美金的说法已经被刷新到更高的高度了。有个数据统计，诺华制药1997~2011年间，总研发费用为836亿美元，最终被批准上市的新药有21种，平均每个新药研发费用是40亿美元，而且并不是每一款药都能卖到40亿美元的，还有高昂的管理、销售费用，药企要在专利期内收回成本，取得回报，合理定价是必须的。
回头来看，Glybera超过120万美元的定价不一定是合理的，但是整个医药行业，大部分创新药保持一个较高定价却并非是不合理的。我们通常看到一个药物赚的盆满钵满，却没看到背后有多少坑需要填补。对于大药企而言，研发成本高，管线众多，失败的概率也大，一个药物的成功需要覆盖其他失败的管线，我们以最具代表性的全球十八大药企巨头为例，他们的平均净利率水平为15%。这足以说明，创新药的高价是其维持正常回报的合理定价。对于小型创新药企而言，从来都是有点“一将功成万骨枯”的意思，一个获得巨额回报的小药企，背后是无数个打水漂的资本和创业者的没落。
罕见病的世界里，亦是如此。
上图蓝色曲线是科研机构关于孤儿药的一个定价模型，从图中看出，孤儿药主要根据发病人群比例调整定价，每一个节点对应不同的发病人群概率和不同的QALY定价值，左边纵坐标是每提升一个QALY，就可以增加对应的定价值（QALY是指质量调整生命年，是对比正常疗法增加的生命质量的值）。图中红色绿色圆点代表英国NICE和苏格兰SMC实际批准的孤儿药价格，红色X和绿色X代表英国NICE和苏格兰SMC实际批准的非孤儿药价格，红色虚线代表正常的非孤儿药的收入成本阈值。
从图中可以看出，孤儿药定价模型蓝色折线的左下角，说明国家医保买方机构实际作出的价格定价都小于理想的估值，但是都高于正常的非孤儿药的收入成本阈值，正常的非孤儿药都集中在红色虚线两侧，说明其定价都在2万欧元/QALY左右，但是孤儿药大多都在4-6万英镑/QALY，为非孤儿药的2-3倍。这是英国的数据，美国孤儿药定价一般可以为非孤儿药的6-7倍。
孤儿药开发，高研发成本，高失败率，而对应的罕见病患者患者数量少，市场容量小，站在整个医药工业角度，只有较高的定价才可能保证药企得到应有的回报。
一个成功的新药，或许是远超其成本的巨额回报，但整个医药行业，确是处在合理的风险回报水平的。
站在整个行业的角度来看，孤儿药法案给了药企足够的自主定价权，其本质就是给了药企足够的动力去开发孤儿药。在高风险、高投入的前提下，如果回报得不到保证，药企不会去研发孤儿药，治疗罕见病的孤儿药也就不存在了，大部分的罕见病人只能坐等死亡。对于单个药企而言，只有在垄断下的超额回报，商业的本质才会刺激药企源源不断的投入巨额资金去研发新药，才能让一种又一种的疾病被攻克，给罕见病患者带来药物和健康。
新药的定价，既是保证医药行业处于一个良性的合理回报水平，同时又是药企源源不断去研发新药的动力。
有一句政治不太正确的话，我想引用一下，特朗普说：“全世界都占了美国的便宜——没有美国人用昂贵的药费来支持专利药研发，全世界绝大多数的新药都无法诞生！”2015年美国5%的人口，其医药市场消费总额占到全球的39%，大多数新药研发企业的目标市场也是美国。
毋庸置疑，美国强大的医药消费能力确实是极大的促进了新药的研发，但是如同孤儿药一样，对大部分国家而言，昂贵的药价只有少数人有能力购买，又谈何惠及呢？孤儿药的出现对他们又有何意义呢？
在历史的进程中，大部分的疾病都是长期存在的，但是专利药的高价通常只是在保护期内让人无法企及，过了专利期，药价通常都会归于可接受水平，而且有很多专利药也并非从一开始就贵到普通人无法承受的价格。受限于社会条件的影响，医药的进步，或许无法惠及当下的每一个人，但是随着时间的推移，全世界的病人都可以用到便宜的救命药。
同治皇帝患天花而死，19世纪的欧洲名流死于梅毒的不在少数，无论你如何显贵，如何有钱，在没有药物选择的时候，面临的同样是绝望。在胰岛素发明之前，糖尿病是真正的不治之症，死亡率为100%且无自愈可能性，胰岛素发明之后，只要坚持注射胰岛素，与普通人并无二致。许多我们现在看似普通的救命药，曾经也是一粒难求，我们现在无法治愈的疾病，在社会进步的车轮中，都会被逐渐碾压。
二战时期一支青霉素代表一条人命，贵比金条，如今已然是再普通不过的抗生素了；2018年10月，国家医疗保障局将17种抗癌药纳入医保报销目录，通过谈判，这些救命药平均降价了56.7%，以大家都熟知的“格列卫”为例，过去价格23,500元/盒，一年自付就是28万元，如今一盒11,000元/盒，一年13万元，纳入医保后，大部分的费用由医保报销，自付比例很低，绝大部分普通家庭也能够正常消费了。将来国内仿制药被认可后，这个价格更会是悬崖式的下跌，成为一种大众药物。
其实道理很简单：牺牲前人，换取后人的大众福祉。看似残酷，却是生存法则。《流浪地球》里不正是这样的背景写照么。
每一个患者，都切身体会着疾病带来的苦楚，他们是鲜活的生命体，他们期待药物的治疗；每一个企业，都是利益的追逐者，他们在利益的驱动下去研发药物，为了利益去满足患者的需求。二者的结合就是商业，是药物产生最根源的动力，几乎每一种药物的诞生，都是商业化的结果，只有商业化才能源源不断的促进新药研发，才能够让更多的疾病被攻克，让患者享受去除病痛，享受健康。
药价的高低，既是医药工业平均回报水平的体现，也是药企追逐利益，研发新药的动力，保护期过后，绝大部分的患者就会得到有效的救治。政府作为均衡者，既在促进医药工业的发展，也在努力消除药物出现当代人的经济承受能力与疾病消除的矛盾，缩短药物患者不可及的周期。（当然这种平衡能力取决于国家的经济水平，就中国而言，本身医保条件有限，只能秉承”广覆盖”的原则，更加注重常见病的医疗保障，对于一些罕见病，目前阶段还没有能力完全覆盖，但随着国家的强大，只会让越来越多的患者被覆盖）。
历史证明：社会进步，医学科技的发展，终究是会惠及到每一个人的，但这一切需要时间。我们有理由相信，这样的步伐会越来越快，越来越多的罕见病会被攻克，让社会群体过上更有质量的生活。
作者微信：tianwenfrng
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