从火锅聊到AD

因为工作原因，看新药项目经常往江苏一带跑，在南方比较湿润，所以出差之余都喜欢去吃火锅，尤其喜欢点脑花。在红油辣锅里面沸腾地煮上许久，听着泡泡不断的声音，啜一口啤酒，再尝尝红油浸润过的脑花，那种嫩嫩的感觉，气味醇厚，入口绵软，香而不腻，十分回味。如果碰巧店里还有烤脑花，那一定少不了加上。写到这，看着这个图片，我感觉味蕾又开始分泌唾液了………… 

好了，我们不是舌尖上的中国，接下来要说的可能就是让大家以后再也不想吃，细思极恐的东西。

我们先扯远一点，讲讲我最喜欢的睡眠老师写的书里面的内容：

上世纪50年代时，一位名叫丹尼尔·卡尔顿·盖杜谢克（Daniel Carleton Gajdusek）的冒险家兼医学家来到南太平洋上的巴布亚新几内亚，对其中一个原始土著部落弗尔部族进行田野研究。他观察到，弗尔族人中有一种非常离奇的病症，患者常常表现为：关节疼痛、全身乏力、行走困难、全身颤抖、记忆丧失和痴呆等等……当地人将这种病症称之为“库鲁病（kuru）”，这个词来自于弗尔族语言中的词“kuria”，意思是颤动。

全世界只有弗尔族这么一小簇人，会患上库鲁病。经过进一步观察，盖杜谢克发现了一个很难解释的现象：库鲁病的患者绝大多数都是女性和幼儿。

盖杜谢克对此非常好奇，决定搞清楚这一切。他调查了当地的饮用水、日常食物和土壤，但却没有发现任何可疑的致病源。这就有点奇怪了，因为大部分原始土著的病症都是由这些原因导致的。直到某一天，部族中某位成员病发离世了。在他的葬礼上，整个部族的成员都围着他的尸体，盖杜谢克终于明白了病源。

一个涂着面纹的强壮男子，手执尖刀将尸体切割成了一块块，然在场的所有人一拥而上，抓取那些尸块。然后，他们毫不犹豫地，将属于亲属的生人肉放进了嘴里。但是土著们在分食成员尸体时，也有着家族地位的区别：男性往往吃到的都是那些充满肌肉纤维的部分，而最不受欢迎的大脑，最终都留给了那些妇女和儿童。

这个时候你是不是想到了我们最开始讲的脑花？不要有呕吐感，我这里扯个题外话，大家看了之后会有所适应。顺便给大家也push一下我春节期间看的一个大尺度美剧，奈飞出品，叫《Kingdom》。

具体细节就不剧透了，这里面也是有一个让我印象特别深刻的场景：高丽某个李氏王朝时期，一个城镇附近的村民因为生病和贫穷在医馆就医治疗。当时正值高丽民不聊生，官场腐败，老百姓都处于水生火热之中。吃饭不要说肉了，连正常的主食都没有。只能吃树根和草皮，但是这样，生病的身体就更难恢复。大家平时都死气沉沉，唉声叹气，怨天尤人。

医女也是愁得没法，只能外出不断找寻果实或者可以吃的野草。有一天，她回来时发现大家都在很开心的喝着肉汤，脸上洋溢着多年未见的笑容。好像整个世界都变得阳光，所有人都热热闹闹，相互友让。咋突然变化那么大呢？

看着大家都吃着肉，啃着骨头都津津有味，医女也是很开心，的确很久没有看到大家如此开心的样子和精神的面貌。因为他们所有人都已经很多年没有吃过肉了。一问原因，才知道是医馆有个小伙子进山里射杀了一头鹿，把鹿宰杀了煮汤分给大家。

她还在一边埋怨小伙子不顾政府禁令私自去山里射杀鹿，一边走进厨房，她也想盛一碗汤。闻着味道异常诱人，可是一不小心定睛一看，居然汤里有一个看似人手指的东西，心中一惊，碗跌落地上，汤全洒了，果然露出的是半截手指。苍天，原来那个小伙子欺骗了大家，把前几天老大夫从京城带回来的小徒弟的尸体分解给煮汤了…………

你以为这就算恐怖了么，这个才是本部剧恐怖的起点和最低点…………如果大家平时看paper觉得头疼，看这个可以刺激大脑放松下，有空自己去搜吧。好了，我们不扯远了，继续说回原处。

当时盖杜谢克觉得，既然已经追查到了致病源——尸脑，那么调查清楚病原体也就是理所应当的事情。无非就是细菌，病毒或其他微生物中的一种。于是，他首先从研碎的尸体脑组织液中，分离出了菌类和一些病原虫，并将剩余的组织液注入黑猩猩的颅骨中。过了20个月，黑猩猩果然开始发病了，症状和库鲁病极其相似。这说明致病的病原体，肯定不是细菌、真菌或病原虫。接下来，他又将杀菌后的脑组织液进行放射性照射，以使得其中的核酸失去活性，这意味着其中的病毒也被杀死了。然而没想到的是，在进行注入后，黑猩猩依然出现了发病症状，甚至还带有传染性。

这个时候，各位小伙伴应该开始吃惊了，因为从盖杜谢克医生的实验过程看，现在的脑组织液里，没有病原虫、没有细菌、真菌，甚至连病毒都没有……这还怎么产生致病和传染？

现在就剩下蛋白了，蛋白能致病倒还好说（AD不就是这样么），但是说它能传染的确让我很吃惊？没有核酸啊，怎么复制？盖医生也想到了，他为了验证这样的想法，又进行了一个对照组的实验，将其中一组的蛋白质进行了分解酶处理，结果，这一组的黑猩猩真的没有发病。

所以，剩下的就只能是某种蛋白，致病源就是某种蛋白，而且还能传染。虽然，盖杜谢克没有继续追查出这种蛋白质致病的原因，但他依然凭借着对库鲁病研究的贡献，获得了1976年的诺贝尔生理学或医学奖。

那到底这个蛋白是什么呢？机理是什么呢？美国神经学家——斯坦利·普鲁西纳（Stanley Prusiner）。在1982年，发现了一种致病的蛋白，并将其命名为“prion”，中文翻译为“朊蛋白”。很多时候，大家将朊蛋白称为“朊病毒”，这其实是不太准确的，因为它其中并没有病毒所携带的核酸物质。因此，学术界认为将其称为“朊毒体”比较适合。

当时有许多质疑者认为传染源于蛋白质中残留的病毒，但他们重复的实验证实了普鲁希纳的结论。普鲁希纳的后续研究表明，错误结构的朊蛋白（PrPSc）和正常结构的PrPC是由相同基因表达而来，有相同的一级结构（氨基酸序列），但三级结构（立体结构）不同。

这项发现打破了之前由克里斯琴·B·安芬森（Christian B. Anfinsen）提出的“蛋白质的一级结构决定其立体结构”（一条序列一种结构）的理论。

那么，朊毒体的致病原理是怎样的呢？

根据目前被普遍接受的蛋白质唯一假设(Protein-only hypothesis)，身为致病因子的朊毒体只由以主要为β折叠的不正常构型的PrPSc构成，而且这些错误结构的PrPSc蛋白质会导致正常以α螺旋为主结构的PrPC蛋白质也转变结构成为PrPSc，如此不断复制。

而错误结构的PrPSc不再是一般易溶于水的蛋白质单体(monomers)，而是由于其疏水的性质而产生蛋白质聚集现象 。最终形成可见的淀粉样物质斑块(经常以纤维的形态出现) 堆积在脑部神经细胞外。这种聚集的蛋白质(protein aggregates) 很难被细胞内的清除系统如蛋白酶体或溶酶体所清除，而且被认为有神经毒性，因此造成脑神经细胞死亡和组织空洞化的现象。

再直白点就是说：正常的朊蛋白（PrPC），是一种生物体内的普通细胞膜蛋白，但是当基因突变之后，它的折叠方式发生了变化，导致了三级结构变异。

这种变异的朊蛋白（PrPSC）在人体中无法消化，加上它们和正常蛋白的一级结构相同，因此也不会被免疫系统识别并清除，只会积累在人体的大脑和神经系统中，并越积越多（集聚成了淀粉样纤维），最终破坏了脑组织。

在其它的神经退化性疾病中，蛋白质不正常折叠和聚集现象也被普遍发现是致病原因，例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、亨廷顿舞蹈症、家族性淀粉样物多发性神经病变(FAP) 。除此之外，在非神经疾病的2型糖尿病中也有被发现。

大家一想到说吃脑花会可能导致朊毒体引发的疾病，稍具生物学常识就会有以下几个疑问：

1、如果说阮毒体这个蛋白是传染病源，那么脑花在火锅里面高温煮了那么久，蛋白早就变性了啊，怎么可能还有功效？

2、即便这个朊毒体特殊，高温不能使其活性丧失，那么人吃了经过肠道消化系统，怎么又可能跑到脑子里面去了呢？

先回答第一个问题：

朊毒体具有和一切已知传统病原体截然不同的特性。它对各种物理化学因素，都有着异乎寻常的抵抗力：短时间高压蒸气消毒不能使之完全失活，以120 ~ 130℃加热4小时、紫外线照射、甲醛均不能将这种蛋白质变性，对紫外线的抵抗力比常规病毒高40到200倍。它对蛋白酶有抗性，但不能抵抗高浓度的蛋白质强变性剂，如苯酚、尿酸。对射线辐射、超声波、酒精、酸等传统灭活方式的抗性都极强，甚至在室温下10%-20%的福尔马林溶液中，还可以存活长达18个月。

是不是很可怕？搞不死的超级小阮啊。

朊毒体与常规病毒一样，有可滤过性、传染性、致病性、对宿主范围的特异性，但它比已知的最小的常规病毒还小得多（约30～50nm）；电镜下观察不到病毒粒子的结构，也不呈现免疫效应，不诱发干扰素产生，也不受干扰作用。朊毒体对人类最大的威胁是可以导致人类和家畜患中枢神经系统退化性病变，最终不治而亡，因此世界卫生组织将朊毒体病和艾滋病并立为世纪之最危害人体健康的顽疾。

现在的医学界普遍认为：朊毒体疾病和其它相关的神经退化疾病区别，在于具有感染性，且有跨物种感染的现象。因为大家已经知道，除了朊毒体，还有一些其他的“变性蛋白”，但是他们没有传染性或者传播性。

比如: 阿尔茨海默病的Aβ胜肽、帕金森病的α-synuclein、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的superoxide dismutase 1、亭廷顿舞蹈症的huntingtin蛋白片段、家族性淀粉样物多发性神经病变(FAP) 的transthyretin ，和非神经疾病的2型糖尿病的insulin，都有类似朊毒体的自我复制机制，由蛋白质错误折叠和聚集反应造成组织细胞死亡。

这些变性蛋白所导致的病症，被统称为“神经退行性疾病（Neurodegenerative Disease）”。比如：小脑萎缩症、阿兹海默症（AD）、帕金森综合症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症ALS。

这些病症的元凶，都是变性蛋白。其实正常人的身体，是有着蛋白清除能力的，只是随着年龄增大，蛋白清除系统逐渐老化，变性蛋白不能及时清除，就长期积压，形成蛋白沉淀。当人体内的蛋白沉淀超过细胞降解的极限时，就会发生非正常折叠反应，以此达到自我保护。变性蛋白聚集在大脑和神经系统的不同部位。于是，就产生了各种各样的神经退行性疾病。

但是我要说的是，最近中国科学家的研究发现，阮毒体可以通过病毒传播感染。

那么我就大胆猜想，像AD这样的神经退行性疾病是不是也有可能部分是被病毒传播导致的呢？待会我们会再细说，这里先点一下我这个不靠谱的猜想。

然后，回答第二个问题：来自爱丁堡大学的研究人员通过研究，揭示了感染性蛋白（朊毒体）如何引发疾病扩散到大脑，相关研究发表于国际杂志Journal of Virology上。文章指出，个体在食用被感染性蛋白——朊毒体污染的食物后，朊毒体就会通过肠道侵入到个体大脑，可能导致一系列的朊毒体疾病包括克雅二氏症、疯牛病等。

这项研究中，研究者就朊毒体如何在小鼠机体中通过肠道入侵到大脑中进行了详尽的研究，研究者发现，朊毒体在扩散到大脑之前必须在小肠内壁建立自身特殊的结构，而肠道内壁一种名为淋巴集结的特殊结构是机体的部分免疫系统，可以形成机体对于污染食物的第一道防线，朊毒体就会拦截淋巴集结来引发感染。

在后期感染阶段，朊毒体并不会在大肠内壁建立类似于补丁样的斑块结构，在此阶段朊毒体可以在淋巴结和脾脏中被检测到。研究者表示，我们的估测或许并不能鉴别出处于早期感染阶段的患者，而处于早期阶段朊毒体并不会越过小肠进行感染。当朊毒体进入大脑后，其就会破坏神经细胞引发一系列神经病变，比如记忆缺失、人格改变甚至移动困难。

好了，我们要说回刚刚提到的，最近的由中国科学家团队的研究发现：即便不直接食用朊毒体感染的食物，朊毒体还可以通过病毒传播。

这个和之前科学界所了解的知识不太一样，之前所有的研究都在动物、植物、真菌、细菌中发现了朊毒体，但唯独病毒没有发现过朊毒体的身影。

2019年1月21日，中国有一个科学家团队的研究成果：《A viral expression factor behaves as a prion》发表在《自然-通讯》杂志上。

你可能会问，病毒中发现了朊毒体，意味着什么呢？ 病毒作为最小的生命形式，一共也没有多少基因，这个蛋白对杆状病毒来说有意义吗？ 根据科学家研究认为，它很可能是一种转录因子，在昆虫体内会控制一些基因的表达。病毒感染宿主后会开始大量复制，当他们数量太多的时候，就会过度消耗宿主的资源，并威胁到宿主的生命。如果宿主死亡，病毒也就无法存活。

据推测，该朊毒体行使的本职工作是促进病毒复制，当感受到宿主资源不足时，这些单体就开始聚集。聚集后的朊毒体单体不能行使原有功能，从而扼制晚期基因的表达，限制病毒的复制，让宿主有喘息之机，最终实现病毒和宿主间的平衡关系。

这种调控方式可以被看成是一种“刹车机制”。这种机制有利于病毒在宿主体内更长久的持续复制，能够让宿主存活更久，将其带到更远的地方“繁衍生息”。

好了，终于要讲到AD了，这个长久以来困扰着全世界科学家的大山——阿尔兹海默症。

通过上面的介绍，我们知道：阮毒体是能把同类的正常的蛋白诱导变成三维结构异常的蛋白。这个不够，现在有研究表明，还有一种朊毒体能够把另外一种完全不同的蛋白转化为新的朊毒体。

你想，人的神经细胞中β淀粉样蛋白就能引发Tau蛋白聚集，形成具有细胞毒性的富β-片层状聚合体。说明人自身的内源蛋白可以诱发，那么一些来自于外界病原微生物的淀粉样蛋白也可以同样实现。

近年来，已经有很多研究发现病毒感染与阿茨海默症发病之间存在关联，但还说不清具体的关系是什么。而许晓东团队的研究恰恰就给了我们一个新的提示：如果某些人源病毒，如疱疹病毒，也编码类似的蛋白，一旦它在某些情况下入侵人脑，并产生朊病毒，就有可能诱发阿尔兹海默症。

当然，这样的假设还有待进一步验证，但它为研究病毒感染与阿尔兹海默症发病之间的必然性，提供了一个新的方向。同时，我们是不是也可以大开脑洞，反过来想，能不能通过病毒作为载体把人类定制过的阮毒体传递到大脑里面，去把那些已经被异常折叠的蛋白再变回正常状态呢？

比如把通过靶向神经系统的AAV9腺相关病毒把定制化的阮毒体送到靶向位置，去实现治疗目的。是不是一个可尝试的治疗的思路呢？

不知道，我真的不知道。作为投资人，最擅长的能力就是提问题，但是不负责解决，谁厉害谁上。但是我们要有一个基本的态度：谁能解决，咱们就投谁。：）

好了，玩笑不多开了，今天这篇文章纯属闲聊，以前发的文章似乎都太严肃太正经了，这次权当调味吧。

参考

——《人类学+科学的B面》 睡眠

——《A viral expression factor behaves as a prion》 Nature Communications 

——《打破外国科研垄断，中国科学家首次发现藏在病毒中的朊病毒》 Yuki、Nekout

——doi:10.1128/JVI.01544-15