缬沙坦风波跟踪报道 | EMA公布调查结论,药企有两年时间整改

原文始发于微信公众号(药时代):缬沙坦风波跟踪报道 | EMA公布调查结论,药企有两年时间整改

缬沙坦风波跟踪报道 | EMA公布调查结论,药企有两年时间整改

药时代编者按:

缬沙坦风波席卷了中国、美国、全球。其中的经验、教训值得制药企业认真研究、吸取。2019年1月25日,美国FDA局长Scott Gottlieb医学博士和药物评估研究中心(CDER)主任Janet Woodcock女士发表声明,公布了FDA方面的最新进展,包括FDA对缬沙坦和ARB类杂质进行的调查,以及FDA解决相关安全问题的举措。2019年1月30日,药时代发布编译文章,《缬沙坦风波跟踪报道 | FDA局长和CDER主任的最新声明》,得到同药们的广泛关注,被多次转载。

缬沙坦风波跟踪报道 | EMA公布调查结论,药企有两年时间整改

仅仅两天后,2019年2月1日,欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)也发布了新闻稿,《Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoid presence of nitrosamine impurities》,公布了他们对缬沙坦事件调查的最新结果和做出的相关决定。药时代团队利用假期进行了编译,与大家分享,希望对中国制药行业和企业有点滴帮助。

缬沙坦风波跟踪报道 | EMA公布调查结论,药企有两年时间整改

生产沙坦类高血压药物(也称为血管紧张素II受体阻滞剂)的企业需要检查其制造工艺,以确保不会产生亚硝胺杂质。

生产公司将有一个开展必要的变更的过渡期,在此期间EMA将以临时限度值严格控制这些杂质的含量。在过渡期之后,公司必须证明它们的沙坦类产品不含含量可量化的这些杂质,方可获得批准在欧盟销售和使用。

这些建议遵循EMA对N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)的调查结果,这些物质被归类为可能的人类致癌物,已在一些沙坦类药物中被检测到。

对于绝大多数的沙坦类药品,这些杂质未被发现或以非常低的含量存在。

该调查评估了这些杂质可能导致的潜在的最高癌症风险。结论是,如果10万名患者以最高剂量每天服用浙江华海药业股份有限公司(Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd.,ZHP)生产的缬沙坦(其中检测到的杂质含量最高),连续6年,那么在这10万名患者的整个生命周期中,NDMA可能会导致额外的22例癌症患者。相比之下,每天以最高剂量服用这些药品连续4年,药品中的NDEA可能导致10万名患者中额外的8例癌症患者。

6年和4年分别指华海缬沙坦中NDMA和NDEA被认为存在的持续时间。

这些估计值是基于动物研究数据外推出来的,与欧盟的终生患癌风险(2个人中有1人患癌)相比,非常低。

沙坦类药品中的杂质是如何产生的

在2018年6月之前,NDMA和NDEA不在被发现的沙坦类药物杂质之列,因此未被常规测试检测到。

现在得知,在某些条件下,使用某些溶剂、试剂和其它原料时,这些杂质可以在含有被称为四唑环的特定环结构的沙坦药物的生产过程中形成。此外,制造商在制造过程中无意使用了受污染的设备或试剂,也能导致这些杂质的存在。

生产公司现在必须采取措施避免这些杂质的存在,并对其产品进行严格的测试。

在过渡期间和之后进行测试

最终的目标是在沙坦药品中没有可量化的亚硝胺杂质,目前,EMA已经根据当前的国际准则(国际人用药品技术要求协调理事会(ICH)指南:M7(R1))定了NDMA和NDEA的临时限度。

欧盟严禁含有超过这些限量的任何一种亚硝胺杂质的产品,严禁同时含有这两种杂质的产品,无论杂质含量大小。

这些限量是基于动物研究而推算的每种杂质的每日最大摄入量:NDMA为96.0纳克,NDEA为26.5纳克。将这些数值除以每种活性物质的最大日剂量,得出这些PPM值(见表1)。

过渡期将持续2年,这将使公司能够对其制造工艺进行必要的改变,并建立能够检测这些杂质的最小量的测试系统。

在过渡期之后,公司必须在其产品中排除更低水平的NDEA或NDMA(<0.03ppm)。

表 1. NDMA和NDEA杂质的临时限度

缬沙坦风波跟踪报道 | EMA公布调查结论,药企有两年时间整改

调查仍在继续

EMA和欧盟各个国家的监管机构将继续调查药物中亚硝胺杂质的存在,包括其它的杂质,如N-亚硝基乙基异丙胺(EIPNA)、N-亚硝基二异丙胺(DIPNA)和N-亚硝基-N-甲基氨基丁酸(NMBA)。

欧盟当局还将考虑从该调查中汲取经验教训,以进一步改进识别和处理药物中杂质的方式。

EMA对NDMA和NDEA的建议现在将发送给欧洲委员会,以作出具有法律约束力的决定。有关调查的进一步详情的评估报告将很快在EMA网站上公布。

患者须知

  • 之前在某些沙坦药品中发现的亚硝胺杂质可能会致癌的风险非常低。

  • 自从这些杂质首次在一些沙坦药物中被发现以来,欧盟的监管机构一直致力于保护患者的健康。经过测试,一些药物已从药房召回,不再在欧盟使用。

  • EMA现在正在采取进一步行动,以防止这些杂质存在于未来的沙坦类药品中。

  • 已制定了严格的检测流程,以确保沙坦药物具有可接受的安全性。

  • 请勿在没有咨询您的医生的情况下停止服用任何沙坦类药品。

  • 如果您对过去服用的药品或任何药品有任何疑问,请咨询您的医生或药剂师。您也可以联系您的国家药品监督管理局。

医疗专业人员须知

  • 亚硝胺是动物体内的强致癌物,是可能的人类致癌物。

  • 当满足某些反应条件或使用被污染的物料时,这些杂质可在含有四唑环的沙坦的生产过程中形成。

  • 对于NDMA,关键步骤涉及二甲胺(DMA),通常在酸性条件下,在亚硝酸盐存在下,二甲胺形成杂质。与此类似,二乙胺(DEA)与NDEA的存在有关。

  • 我们制定了严格的检测制度,以确保沙坦药物具有可接受的安全性。

  • 如果需要进一步召回或采取其它措施,国家药监局将告知您采取何种行动。

  • 制造商现在必须审查它们的制造工艺,以避免亚硝胺杂质的存在。

关于这种药的更多信息

该调查涉及坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)和缬沙坦(valsartan),它们属于一类名为沙坦(sartans)的药物(也称为血管紧张素-II-受体拮抗剂)。

这些沙坦药物具有特定的环结构(四唑环),它的合成可能导致亚硝胺杂质的形成。其它不含这种环结构的药物,如阿齐沙坦(azilsartan)、依普罗沙坦(eprosartan)和替米沙坦(telmisartan),均未被列入调查范围。

这些药物用于治疗高血压患者和患有某些心脏或肾脏疾病的患者。它们通过阻断血管紧张素II而起作用,血管紧张素II是一种收缩血管导致血压升高的激素。

关于调查的更多信息

缬沙坦药物的调查由欧洲委员会于2018年7月5日根据指令2001/83/EC第31条发起。2018年9月20日,调查范围扩大到包含坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和奥美沙坦的药品。

该调查由EMA的人用药品委员会(CHMP)进行,该委员会负责处理有关人用药物的问题,该委员会采纳了EMA的意见。CHMP的意见现在将被转发给欧盟委员会,欧盟委员会将发布适用于所有欧盟成员国的最终具有法律约束力的决定。

参考资料:

Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoid presence of nitrosamine impurities

欢迎批评指正!药时代将继续密切关注,及时报道。

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药时代编者按:

缬沙坦风波席卷了中国、美国、全球。其中的经验、教训值得制药企业认真研究、吸取。2019年1月25日,美国FDA局长Scott Gottlieb医学博士和药物评估研究中心(CDER)主任Janet Woodcock女士发表声明,公布了FDA方面的最新进展,包括FDA对缬沙坦和ARB类杂质进行的调查,以及FDA解决相关安全问题的举措。2019年1月30日,药时代发布编译文章,《缬沙坦风波跟踪报道 | FDA局长和CDER主任的最新声明》,得到同药们的广泛关注,被多次转载。

缬沙坦风波跟踪报道 | EMA公布调查结论,药企有两年时间整改

仅仅两天后,2019年2月1日,欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)也发布了新闻稿,《Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoid presence of nitrosamine impurities》,公布了他们对缬沙坦事件调查的最新结果和做出的相关决定。药时代团队利用假期进行了编译,与大家分享,希望对中国制药行业和企业有点滴帮助。

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生产沙坦类高血压药物(也称为血管紧张素II受体阻滞剂)的企业需要检查其制造工艺,以确保不会产生亚硝胺杂质。

生产公司将有一个开展必要的变更的过渡期,在此期间EMA将以临时限度值严格控制这些杂质的含量。在过渡期之后,公司必须证明它们的沙坦类产品不含含量可量化的这些杂质,方可获得批准在欧盟销售和使用。

这些建议遵循EMA对N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)的调查结果,这些物质被归类为可能的人类致癌物,已在一些沙坦类药物中被检测到。

对于绝大多数的沙坦类药品,这些杂质未被发现或以非常低的含量存在。

该调查评估了这些杂质可能导致的潜在的最高癌症风险。结论是,如果10万名患者以最高剂量每天服用浙江华海药业股份有限公司(Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd.,ZHP)生产的缬沙坦(其中检测到的杂质含量最高),连续6年,那么在这10万名患者的整个生命周期中,NDMA可能会导致额外的22例癌症患者。相比之下,每天以最高剂量服用这些药品连续4年,药品中的NDEA可能导致10万名患者中额外的8例癌症患者。

6年和4年分别指华海缬沙坦中NDMA和NDEA被认为存在的持续时间。

这些估计值是基于动物研究数据外推出来的,与欧盟的终生患癌风险(2个人中有1人患癌)相比,非常低。

沙坦类药品中的杂质是如何产生的

在2018年6月之前,NDMA和NDEA不在被发现的沙坦类药物杂质之列,因此未被常规测试检测到。

现在得知,在某些条件下,使用某些溶剂、试剂和其它原料时,这些杂质可以在含有被称为四唑环的特定环结构的沙坦药物的生产过程中形成。此外,制造商在制造过程中无意使用了受污染的设备或试剂,也能导致这些杂质的存在。

生产公司现在必须采取措施避免这些杂质的存在,并对其产品进行严格的测试。

在过渡期间和之后进行测试

最终的目标是在沙坦药品中没有可量化的亚硝胺杂质,目前,EMA已经根据当前的国际准则(国际人用药品技术要求协调理事会(ICH)指南:M7(R1))定了NDMA和NDEA的临时限度。

欧盟严禁含有超过这些限量的任何一种亚硝胺杂质的产品,严禁同时含有这两种杂质的产品,无论杂质含量大小。

这些限量是基于动物研究而推算的每种杂质的每日最大摄入量:NDMA为96.0纳克,NDEA为26.5纳克。将这些数值除以每种活性物质的最大日剂量,得出这些PPM值(见表1)。

过渡期将持续2年,这将使公司能够对其制造工艺进行必要的改变,并建立能够检测这些杂质的最小量的测试系统。

在过渡期之后,公司必须在其产品中排除更低水平的NDEA或NDMA(<0.03ppm)。

表 1. NDMA和NDEA杂质的临时限度

缬沙坦风波跟踪报道 | EMA公布调查结论,药企有两年时间整改

调查仍在继续

EMA和欧盟各个国家的监管机构将继续调查药物中亚硝胺杂质的存在,包括其它的杂质,如N-亚硝基乙基异丙胺(EIPNA)、N-亚硝基二异丙胺(DIPNA)和N-亚硝基-N-甲基氨基丁酸(NMBA)。

欧盟当局还将考虑从该调查中汲取经验教训,以进一步改进识别和处理药物中杂质的方式。

EMA对NDMA和NDEA的建议现在将发送给欧洲委员会,以作出具有法律约束力的决定。有关调查的进一步详情的评估报告将很快在EMA网站上公布。

患者须知

  • 之前在某些沙坦药品中发现的亚硝胺杂质可能会致癌的风险非常低。

  • 自从这些杂质首次在一些沙坦药物中被发现以来,欧盟的监管机构一直致力于保护患者的健康。经过测试,一些药物已从药房召回,不再在欧盟使用。

  • EMA现在正在采取进一步行动,以防止这些杂质存在于未来的沙坦类药品中。

  • 已制定了严格的检测流程,以确保沙坦药物具有可接受的安全性。

  • 请勿在没有咨询您的医生的情况下停止服用任何沙坦类药品。

  • 如果您对过去服用的药品或任何药品有任何疑问,请咨询您的医生或药剂师。您也可以联系您的国家药品监督管理局。

医疗专业人员须知

  • 亚硝胺是动物体内的强致癌物,是可能的人类致癌物。

  • 当满足某些反应条件或使用被污染的物料时,这些杂质可在含有四唑环的沙坦的生产过程中形成。

  • 对于NDMA,关键步骤涉及二甲胺(DMA),通常在酸性条件下,在亚硝酸盐存在下,二甲胺形成杂质。与此类似,二乙胺(DEA)与NDEA的存在有关。

  • 我们制定了严格的检测制度,以确保沙坦药物具有可接受的安全性。

  • 如果需要进一步召回或采取其它措施,国家药监局将告知您采取何种行动。

  • 制造商现在必须审查它们的制造工艺,以避免亚硝胺杂质的存在。

关于这种药的更多信息

该调查涉及坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)和缬沙坦(valsartan),它们属于一类名为沙坦(sartans)的药物(也称为血管紧张素-II-受体拮抗剂)。

这些沙坦药物具有特定的环结构(四唑环),它的合成可能导致亚硝胺杂质的形成。其它不含这种环结构的药物,如阿齐沙坦(azilsartan)、依普罗沙坦(eprosartan)和替米沙坦(telmisartan),均未被列入调查范围。

这些药物用于治疗高血压患者和患有某些心脏或肾脏疾病的患者。它们通过阻断血管紧张素II而起作用,血管紧张素II是一种收缩血管导致血压升高的激素。

关于调查的更多信息

缬沙坦药物的调查由欧洲委员会于2018年7月5日根据指令2001/83/EC第31条发起。2018年9月20日,调查范围扩大到包含坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和奥美沙坦的药品。

该调查由EMA的人用药品委员会(CHMP)进行,该委员会负责处理有关人用药物的问题,该委员会采纳了EMA的意见。CHMP的意见现在将被转发给欧盟委员会,欧盟委员会将发布适用于所有欧盟成员国的最终具有法律约束力的决定。

参考资料:

Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoid presence of nitrosamine impurities

欢迎批评指正!药时代将继续密切关注,及时报道。

缬沙坦风波跟踪报道 | EMA公布调查结论,药企有两年时间整改

缬沙坦风波跟踪报道 | EMA公布调查结论,药企有两年时间整改

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