千人报名，观看量直逼10万+！一起欣赏中国制药江湖「冬天里的一把火」！
科学的规律不容违反，即便是陈列平教授天纵之资，以当代全球肿瘤免疫治疗先驱者的身份，在自己最熟悉的肿瘤免疫领域开发新一代疗法，也难抵失败的命运。
2015年，陈列平教授创立了NextCure公司，利用特有的FIND-IOTM筛选平台，开发新一代肿瘤免疫疗法，以治疗PD-L1阴性肿瘤以及对免疫检查点反应不佳的肿瘤。
7年后，2022年11月3日，NextCure公布了三季度业绩报告，同时宣布终止开发其进展最快、已经进入临床二期阶段的产品NC318，这是一款靶向Siglec-15 (S15)通路的单克隆抗体，曾被认为是有望媲美PD-1/L-1的全新肿瘤免疫疗法。
消息发布后，股价应声下跌21%。算上这次下跌，Nextcure的市值已经从巅峰时期的21亿美元跌至5400万美元，而公司现存资产还有整整1.69亿美元，足见资本的失望。
但细细想来，该产品的开发失其实挺合理的，反倒是蜂拥而入的资本不够理性，再次展现了新药研发的高门槛，即便是投资门槛也很高。
时间拨回2019年，K药、O药的大名已经传遍全球，诺贝尔奖的认可给癌症免疫疗法冠上了“第三次肿瘤治疗革命”的称号，药企竞相开发PD-1/L1抑制剂，指南更新如翻书。
在PD-1/L1通路带来卓越疗效的同时，其较低的响应率也受到了颇多重视，大部分癌种上不到20%的响应率无法满足人们的期望，诸多以提高PD-1响应率为目标的“新型免疫疗法”也受到追捧。
而就在这时，陈列平教授团队在Nature Medicine上发表题为《Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy》的文章，将Siglec-15（S15）这一全新的免疫抑制分子带到了人们眼前。
与很多搭上PD-1/L1通路这趟便车的免疫疗法不同，这是一条与PD-1/L1并行的全新通路。
S15是一种新型免疫调节蛋白，最早被发现具有抑制破骨细胞分化的作用，在小鼠被敲除了S15相关基因后，出现了骨量增加、骨硬化的现象。
随后研究者们发现，S15蛋白在多种肿瘤细胞或M2巨噬细胞上高表达，由于巨噬细胞在免疫系统中发挥重要作用，因此可能具有抗肿瘤作用。陈列平教授团队的研究表明，S15蛋白抑制了T细胞的增殖和活化，而S15蛋白的缺失促进了T细胞反应。
来源：参考文献2
更为重要的是，研究还发现，S15的表达通常与PD-L1的表达呈负相关。这意味着，那些对PD-1/L1免疫疗法不响应、PD-L1表达水平非常低的患者，恰恰是S15蛋白高表达的人群。
与LAG-3这样需联用PD-1的免疫检查点蛋白不同，S15与PD-1/L1有明显的互补关系，因此也被认为是有望媲美PD-1/L-1的全新肿瘤免疫疗法，潜力巨大。
在文章发表后的两个月，以靶向S15蛋白的单克隆抗体NC318为核心产品的Nextcure在纳斯达克IPO上市，股价当天大涨32.67%，随后更是不断攀升，时年11月5日，在NC318的I期试验数据将要公布在癌症免疫治疗协会年会(SITC)上的前夕，股价一口气猛涨248%，达到了顶峰。
昙花一现
2019年11月9日，Nextcure在SITC会议上公布了NC318的I期临床数据。
截止到2019年9月28日，研究共收纳了49例患者，涵盖非小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌等15种癌症类型。其中一半的患者之前接受过至少3种疗法的系统治疗，在临床上属于难治的癌症患者，包括31位（63%）接受过以PD-1为主的免疫治疗的患者。
在可评估的10例NSCLC患者中，1例患者完全缓解（CR），1例患者部分缓解（PR），4例患者疾病稳定（SD）超过4个月，4例患者疾病进展（PD）。其余14种癌症中尚未观察到完全缓解或部分缓解。
这样的数据不能算优秀，但由于选取的都是对其他免疫疗法不响应的难治型患者，因此还有继续观望的价值，但股价还是直接腰斩，后续的报道中也传出了早期投资人在当时离场的消息，暗示了NC318的表现不过是昙花一现。
2020年7月13日，Nextcure披露了NC318单药治疗的I/II期临床数据，效果不甚理想，公司表示将不再推进NSCLC和卵巢癌患者队列进入临床II期，原因是单药治疗数据实在令人失望。
与临床数据同时披露的还有公司首席医学官（CMO）Kevin N. Heller离职的消息，Nextcure准备寻找新的CMO，并重新评估NC318临床试验的受试者选择标准。但这样的操作仍然拯救不了NC318。
尽管后续披露的临床试验数据证实了，相较于S15低表达的患者，S15高表达的患者受NC318治疗效果更好，在个别患者身上也展现了极佳的疗效。
但整个试验进程仍然徘徊在I/II期中间，被抛弃的NSCLC患者又重新纳入了试验中，整个NC318的开发团队呈现出了一种迷茫的状态。
终于，在努力了3年多以后，Nextcure彻底放弃了NC318的开发，转而投向了另一款靶向由LAIR-1介导的免疫抑制通路的疗法NC410。
所以，市场归市场、科研归科研、教育归教育、商业归商业。在药物研发史上，出力不讨好的例子有很多，有些公司，尽管失去了市值，但是为更多人带来了价值。
参考资料：
-
https://endpts.com/three-years-after-underwhelming-data-lieping-chens-nextcure-drops-lead-program/
-
Wang J, Sun J, Liu LN, Flies DB, Nie X, Toki M, Zhang J, Song C, Zarr M, Zhou X, Han X, Archer KA, O’Neill T, Herbst RS, Boto AN, Sanmamed MF, Langermann S, Rimm DL, Chen L. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy. Nat Med. 2019 Apr;25(4):656-666. doi: 10.1038/s41591-019-0374-x. Epub 2019 Mar 4. PMID: 30833750; PMCID: PMC7175920.
-
Nextcure官网
-
其他公开资料
推荐阅读
PD-L1先驱陈列平新创公司，融资6500万美元，通过免疫正常化，治疗冷肿瘤
陈列平综述：肿瘤适应性免疫耐受——机制和治疗的机遇
中国制药江湖冬天里的一把火！
请欣赏图片直播！已被欣赏８万＋
点击这里，欣赏中国制药江湖「冬天里的一把火」！
本篇文章来源于微信公众号:药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
为好文打赏 支持药时代 共创新未来！ 