CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

原文始发于微信公众号(药时代):CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

前言:

《药时代》发表的CM082故事连载,这一篇写完暂告一段落。时过境迁,今天在中国做新药的大环境与几年前已经有天壤之别,不过当年我们为CM082申报临床批件的那些事儿,对于今天中国的做药人也许还有参考价值。无论当年还是现在,做新药都是一条凶多吉少的艰辛道路,只不过面临的主要难题已经不一样了。

直到一、两年前,在中国做新药最大的风险之一是漫长的临床试验批件的申报。时间太长、过程复杂繁琐、不合理要求多、不确定性大,造成很多不可挽回的损失。

从2011年初开始申报临床试验到2017年初被贝达药业并购,6年间卡南吉医药为CM082新药申报并获批了21个临床批件,涵盖了肿瘤和4个眼科适应症:湿性年龄相关性眼底黄斑变性AMD、糖尿病性黄斑水肿DME、 视网膜静脉阻塞性黄斑水肿RVO-ME、和病理性近视并发眼底病变PM,每一步都充满艰辛和风险。

(一)

2011年初,Xcovery公司和卡南吉公司分别在美国和中国顺利完成了CM082新药(美国代号X-82)的临床前研究。一个月后,美国的肿瘤临床I期试验启动。

卡南吉在同年3月份向国家药监局提交了临床申请,10月份收到主审评员发来的补充资料通知,他善意地提醒我们:在CM082之前,已经批准6个相同靶点新药上临床,有的临床前数据显示药效比CM082好,有的毒性更低,建议我们慎重考虑是否还要往前推。

我和梁博士分析,主审没看懂这个药,不批的风险很大。在准备补充资料的同时,我们决定安排和主审见面当面交流。贝达药业副总谭芬来博士这些年为贝达的埃克替尼新药报批,和药审中心打了不少交道,他帮我们联系了主审在2012年初见面。这次沟通非常关键,主审弄明白了CM082与常规设计不同甚至相反的思路。梁博士着重强调“是为人做药,不是为动物做药”,美国近一年的临床试验结果起了很大的说服作用,他们已经用人体试验证实了CM082的良好药效和极低毒副作用,和梁博士关于CM082在人体和动物试验差异的预测相吻合。

CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

梁从新、唐明(2012年2月)

主审决定我们的项目不需上专家评审会,临床批件可以很快拿到。这时出现一个新问题:美国临床试验中发现片剂比原来方案的胶囊剂药效好很多,直接从胶囊剂切换到片剂继续试验。而按照中国临床审评的规定,剂型换了就是一个全新的新药项目,要重新做试验补充数据,重新申报。

(二)

权衡再三,我们决定补做片剂稳定性试验,然后重新申报临床。上海药审中心的首席审评员王方敏给了我们很大的支持,接受了我们用3个月稳定性数据开始申报,在排队的同时补充6个月稳定性数据。

CM082片剂的肿瘤临床申报在2012年底到国家药审中心排队,候审时间已经拉长到一年多了。如果到2014年才能开始I期临床,我们就比美国试验晚3年多。在和Xcovery签署的独家授权协议中,我们承诺了每一期临床试验的最晚启动时间。按照目前进度,我们很可能会延误违约,Xcovery将有权收回授权。到那一步,所有投资人(包括国资)的投资将损失殆尽。

2013年1月10日,我把CM082项目的难题反映到国家药监局长和卫生部长那里。过了两周接到国家药审中心何老师的电话,说我反映的问题被批到药审中心了,他们马上安排CM082项目的审评。

我们在2013年3月收到临床批件,4月在中国医科院肿瘤医院启动了第一个临床试验。

(三)

美国的肿瘤临床I期试验证实了X-82的极低毒副作用,这正是梁博士设计这个药的目标之一。美国FDA据此批准了Xcovery进行非肿瘤适应症的临床研究。2012年11月,他们启动了湿性年龄相关性眼底黄斑变性(AMD)临床研究。

五、六十岁以后,有的人眼睛出现AMD病症,眼底毛细血管增生,黄斑区水肿并增厚,成像的“底片”坏了,导致失明。

CM082的治病机理是抑制控制新生血管生成的VEGF靶点。VEGF靶向药的最初目标是治疗肿瘤疾病,出现了以舒尼替尼为代表的有机小分子靶向药,和以阿瓦斯汀为代表的生物药,通过抑制肿瘤里的血管生成来达到治疗的目的。很快就有眼科医生尝试用这类药来治疗AMD。小分子口服药毒性一般都太大,极少能用于眼科。生物药口服会被消化掉,静脉注射全身给药毒副作用太大,他们就直接向眼底注射很低剂量的阿瓦斯汀,取得了非常好的疗效。

CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

阿瓦斯汀、舒尼替尼

VEGF靶向药治疗AMD是一个非常了不起的新药发现。但令人遗憾的是,生产阿瓦斯汀的那家公司认为阿瓦斯汀不适合治疗AMD,直到今天都没有申报它的眼科临床试验,全世界都是用阿瓦斯汀“超适应症”治疗眼底病变。所谓“超适应症”治疗,就是药的说明书上没有这个适应症,没有临床试验依据,没人为风险背书。过了几年,那家公司另外做了一个类似阿瓦斯汀的药“诺适得”,专治AMD等眼底病,取得了巨大的商业成功。

为什么不把阿瓦斯汀申报成眼科药呢?大多数人认为是商业原因。一支治疗肿瘤的阿瓦斯汀大约可以分成50份,给50位AMD患者做眼底注射,每次治疗成本只有几百元。而前些年,一支也就是一滴诺适得在中国市场价格是9800元,按照要求一个月一次给药,一年的治疗费用超过12万元,绝大多数中国病人只能放弃治疗。欧盟前些年专门做了阿瓦斯汀和诺适得的临床对比试验并发了报告,证明它们没有明显差异,但阿瓦斯汀还是没有被作为眼科药申报上市。前些年,全国很多主要眼科医院都作阿瓦斯汀分装治疗AMD,很受患者欢迎,但因为是超适应症应用,眼科医生们不能从厂家得到正规渠道供货,用药质量风险陡增。在2010年上海第一人民医院的阿瓦斯汀治疗AMD事故受到全国通报后,在中国基本停止了这种老百姓用得起的治疗方法。

在诺适得之后,又出现了几个VEGF靶点治疗AMD的生物药,特别是成都康弘药业的康柏西普前几年在中国上市后,极大地冲击了诺适得在中国市场的垄断地位,同类药包括诺适得的价格大幅下降,使越来越多的患者受益。

(四)

准备在中国也开展CM082的眼科临床试验,我们开始物色眼底病专家。北京协和医院眼科陈有信教授在这个领域非常活跃,我找到陈教授的电话打过去,告诉他我们要做一个VEGF靶点眼科药的临床试验,他没什么特别反应。康柏西普马上就要上市了,又来一个同类药的临床试验确实没理由激动。

我说:“这个是口服药。”

“什么?有口服药了?怎么没听说过?你在哪里?我们明天可以见面吗?”

CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

陈有信

第二天一早,我去协和医院眼科见了陈教授。陈教授认为在VEGF靶向药之前,世界上没有严格意义的眼科专用药。VEGF靶向药是从机理上搞清楚之后,获得巨大成功的第一个眼科专用药。陈教授到处宣传推广VEGF靶向药,救病人的眼睛,还专门为此办了一个名为《视界》的杂志。

陈教授说:“经常有来自边远地区的患者,卖了牛羊到北京来找协和看眼睛,挂不上号住不起旅馆,就睡在长安街的地下通道里。他们以为协和总会有办法,但实际上我们没有能治他们病的药啊!”

从陈教授那里我了解到,AMD有湿性和干性,湿性最可怕,病人从50、60岁开始得病,很快会发展到完全失明,而且大多会双眼失明。这样的病人全国每年新发30万例。VEGF药治眼底病和高血压药类似,不能治失明的病因,但能抑制失明的机理,如果没耐药性问题能终身服药,全国适用的AMD患者估计有400万。AMD之外,糖尿病眼底并发症,高度近视眼底并发症,还有中渗中漏等我从没听说过的眼疾导致的眼底病,CM082可能都适用,全国病人数上千万。

这些年有了VEGF生物药这样的好药,是一大进步,但生物药的生产、运输、储存、给药成本都很高,还要眼科大夫定期手工劳动注射到眼底去,局限性还是太大。如果能出一个口服药,将造福上千万病人和他们的家庭。

CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

卡南吉董事会扩大会:戴礼苹、齐铭、潘高峰、唐明、强松、于晓勇、章苏阳、卞慧珍

(五)

2012年中,复旦张江医药公司董事长王海波慧眼识珠,推动浦东新区政府的生物医药产业创业投资基金投资了卡南吉。有了资金,卡南吉在2013年初从Xcovery公司追加购买了眼科适应症的授权,并在2013年2月提交了中国的AMD临床申请。

当时正值国家药审中心批准了CM082的肿瘤临床申报,对同一个小分子药的眼科临床申报也极为重视,马上安排在4月召开专家评审会。

CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

梁从新、唐

专家评审会给了我们当头一棒,眼科临床申报被否决,原因是按照血眼屏障理论,口服全身给药,药物通过血管系统不能进到眼底,怎么会有效?要求我们补做动物实验,证明CM082能够到达眼底,然后再重新申报。

“可是,美国眼科临床试验已经显示了很好的药效,可以用美国的人体数据作为证据吗?”

“这不符合临床I期审评关于临床前动物试验证据的规定要求。”

虽然我们认为这个决定不合理,还是回去抓紧时间补做动物实验。

(六)

2013年下半年,我们完成了眼底给药的动物实验,再次提交眼科临床申报。到国家药审中心排队已是2014年3月了。与一年前相比,积压在国家药审中心的新药申报项目更多了,1.1类新药项目排队候审时间被拉长到近两年,估计我们要到2016年底才能启动眼科临床,比美国要晚4年!

怎么办?我们的新投资方代表王海波说:“国家的药审资源只有那么多,不可能每次都特殊照顾一家的项目,总不能再反映到药监局长、卫生部长那里去吧?” 他说得对。这几年和药审系统打交道,王方敏等药审专家给了我们极大的支持,也帮助我对药审体系的问题有了更深的了解和认识。美国新药审批只要一个月,印度只要几个月,而我们排队就要几年。这已不是技术问题,而是一个大的政治问题,是整个国家十几亿人吃药的大问题。它也不是药审资源合理使用的问题,而是药审资源极度不足的问题。这个问题反映到局长部长那里也解决不了。

2014年4月,我把问题直接反映到总理办公室。后来据说是分管副总理和卫计委过问,CM082的AMD临床申报在7月进入审评,年底前进入了制件阶段。不过,这一次国家药审中心给了我们一个太大的意外。

CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

马红

2015年1月23日凌晨3点我被手机铃声吵醒,迷迷糊糊听到王海波派来的卡南吉公司董事马红激动的声音:“唐总,你快再看看,这次的批件是个大批件!”昨天我们收到临床批件后,马红看到这个简短异常的批件总觉得哪里不对劲,晚上翻来覆去睡不着琢磨了大半宿,作出是个大批件的判断,等不及天亮就来打扰我的好梦。

按照当时的套路,第一次临床申报一般只涵盖临床I期。通过I期试验确认了项目的毒副作用即安全性之后,没问题了再申报二期和以后阶段的临床试验。每一期申报都要经历漫长的资料准备、申报、排队和审评过程。而大批件是指涵盖所有临床阶段,每一期结束后不需重新申报,只要向药监局报备,就可直接启动下一期的临床试验。我们申报的只是临床I期批件,而得到的是一个大批件,可以省好几年宝贵时间,这可能吗?我给上海药审中心王主任发了个邮件:“方敏,这个批件像是涵盖所有临床阶段,对吗?” 然后就坐等天亮后的回复。

9点上班后没多久,王主任的回复来了:对的。恭喜你们!

这个天大的意外让我们兴奋异常,但我们当时没想到的是,中国新药审评体系天翻地覆的变化很快就要来了。

CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

CM082眼科I期临床试验启动会。华西医院眼科张明教授为PI,梁茂植教授负责药代动力学研究,上海中医药大学郑青山教授负责临床数据统计。

(七)

“唐总,听说你把新药申报问题送到总理那里去了?”

“是啊。”

“他看了吗?”

“我不知道,也可能没看。他有一个班子处理政务吧。”

“你是通过什么渠道送上去的?”

“什么渠道?快递。”

“……”

从对方狐疑的表情可以看出,他认为我在蒙他。

我从1993年代表福特汽车到中国工作,2002年回国创业,25年来以不同身份与各地各级部门打过不少交道。我反映问题一贯是走大门。我们做的本来是光明正大的事,去找人找门路,首先就让人有见不得人之类的感觉,反而不好。即使碰到需要通过法庭解决的问题,我也坚持走正规的法律途径。

(八)

面对不合理的药审体系,这么多年很多中国做药人从不同的角度做了大量的工作,推动体系的变革。这几年给我留下深刻印象的就有贝达药业的丁列明、以岭药业的吴以岭等业内领袖在全国人大疾呼药审体系改革,还有王方敏这样的一批药审专家们在体制内不懈地推动。

机缘巧合,让我这个做药的外行参与了这个历史进程,尽了自己的一份力,乃一大幸事。

过去两年,中国的药审药监体系发生了让人眼花缭乱的变化,各种新政密集推出,临床申报程序大幅简化,审批的合理性和快捷性快速与发达国家水平接近,排队候审的长队在逐步消失。

中国做药人的春天终于来了!

CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

梁从新、唐明(2017年1月)

CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

推 荐 阅 读

CM082故事连载之二 —— 一幅蝇头小楷《心经》

CM082故事 —— 和平年代的民族英雄

  • CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

  • CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿
  • 欢迎联系我们!邮箱drugtimes@qq.com;微信27674131

  • CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

分享本页
返回顶部