2018年EGFR T790M的全球竞争格局

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2018年EGFR T790M的全球竞争格局

(转自:科睿唯安生命科学与制药

特约撰稿人: 马乐伟


2018年11月5日,据韩联社报道,韩国Yuhan与强生达成协议:Yuhan将其旗下处于II期临床的第三代EGFR制剂lazertinib)除韩国以外的全球研发、生产和商业化权利,以总价值 12.5亿美金的价格授权给强生。EGFR T790M再度引发行业关注。

2016年6月,笔者曾撰写过一篇题为《EGFR T790M这个热门靶点,最近有啥动向?》的文章。彼时,AstraZeneca(以下简称AZ)的Osimertinib仅获批EGFR T790M非小细胞肺癌NSCLC)的二线治疗。而如今,Osimertinib早已成为NSCLC的一线用药。

时隔两年,这个靶点究竟发生了什么?

我们一起看一下2018年EGFR T790M的全球最新竞争格局。

EGFR T790M竞争并非想象的那么激烈

据不完全统计,全球处于活跃状态的、I期临床之后的EGFR T790M共14个。其中已上市2个,注册前1个、II期6个,I期5个。如此重磅的靶点,从数量上看,竞争似乎没想象的那么激烈。

2018年EGFR T790M的全球竞争格局

Source:Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2018/11/11)

EGFR T790M 全球Pipeline(部分)

2018年EGFR T790M的全球竞争格局

Source:Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2018/11/11)

Osimertinib: 第三代肺癌靶向药物的开拓者

早在2015年11月,AZ的Osimertinib就以II期临床数据获FDA批准成为全球第一个治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC的药物。随后,临床试验不断在一线拓展。

整体来看,Osimertinib的发展及获批路径如下:

2018年EGFR T790M的全球竞争格局

Osimertinib的发展路径,从侧面体现了AZ的上市策略先以二线上市,再向一线拓展。而支持Osimertinib成功获批和升级的,要从4个关键性临床试验说起(AURA Extension、AURA2、AURA3、FLAURA)。

1.首先是AURA Extension及AURA2。 两项II期临床试验共入组了411名EGFR T790M突变的NSCLC患者,总缓解率分别为57%和61%。要知道,在这之前,经一代EGFR-TKI(如厄洛替尼、吉非替尼)治疗后出现EGFR T790M突变的NSCLC患者只能选择副作用较大的化疗基于此,2015年11月,FDA加速批准了该药用于既往经EGFR-TKI治疗出现疾病进展且EGFR T790M突变阳性的NSCLC的治疗。适应症读起来比较绕口,简单来讲,就是EGFR突变NSCLC的二线用药。这一适应症的获批对Osimertinib来说极其重要,它使Osimertinib成了全球第一个获批的第三代EGFR抑制剂,同时也开启了人类对抗NSCLC的新时代。

2.其次是AURA3。该试验评估了Osimertinib 对比标准化疗组(含铂双药)在EGFR T790M突变NSCLC患者群体中的安全性及有效性:

  • Osimertinib组与标准化疗组相比,中位无进展生存期PFS) 显著高于后者(10.1 个月Vs. 4.4 个月),并将EGFR T790M突变的NSCLC患者的疾病进展或死亡风险降低70%;

  • 在脑转移的患者群中,Osimertinib组的优势也非常明显(PFS:8.5 个月Vs. 4.2 个月),疾病进展或死亡风险降低68%。

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Source:Mok, T.S., et al., Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. 2017. 376(7): p. 629-640.

基于以上数据,2017年3月,FDA将Osimertinib二线用药的“加速批准”变更为“完全批准”。Osimertinib在NSCLC二线用药的地位上算是“坐稳”了。

3.最后是FLAURA。这个由556名未接受EGFR-TKI治疗的NSCLC患者组成的III期临床试验,头对头对比了Osimertinib与一线EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)的安全性和有效性:

  • Osimertinib组与一线EGFR-TKI组相比,中位 PFS 显著高于后者(18.9 个月Vs. 10.2 个月),Osimertinib将PFS延长了几乎一倍,其临床意义不言而喻。此外,Osimertinib还将患者的疾病进展或死亡风险降低了54%;

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Source:AstraZeneca, Investor science event: ESMO 2017.

  • 在脑转移的患者群中,Osimertinib组的中位PFS同样显著高于一线EGFR-TKI组(15.2 个月Vs. 9.6 个月)。

2018年EGFR T790M的全球竞争格局

Source:AstraZeneca, Investor science event: ESMO 2017.

强劲的疗效使FDA于2017年10月授予Osimertinib一线NSCLC的突破性疗法。2018年4月,又进一步批准该药用于EGFR突变的晚期NSCLC的一线治疗。至此,Osimertinib成功地从“二线”一跃进入“一线”,同时也意味着人类NSCLC治疗格局的改变。

除以上4个临床试验之外,AZ启动的关键性III期临床试验如下:

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面对NSCLC巨大的临床需求,Osimertinib的市场表现也相当强劲:仅2018年上半年,Osimertinib就实现全球收入7.6亿美金(增长率89%)。其中,美国贡献3.41亿美金,欧洲贡献 1.39亿 美金,日本贡献1.18亿美金,新兴市场(尤其中国)贡献1.59亿美金。值得一提的是,Osimertinib在中国的市场增长率高达298%。

2018年EGFR T790M的全球竞争格局

Source:AstraZeneca 2018半年报

从未来的销售预测看,根据科睿唯安Cortellis数据,Osimertinib在2023年的全球销售额将突破51.65亿美金。堪称“超级重磅炸弹”。

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Source:Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2018/11/11)

Osimertinib在临床和商业上无疑是成功的,但NSCLC治疗药物众多, Osimertinib如何与这些药物配合使用才能实现患者获益最大化,在行业内一直未有定论。不过,2018年10月22日,AZ在德国慕尼黑的ESMO大会上公布的Osimertinib的耐药机制似乎为这一问题的解决提供了思路。数据显示:Osimertinib一线治疗后最常见的耐药机制为MET扩增(15%)和EGFR C797S突变(7%),没有获得性EGFR T790M突变的证据。在笔者看来,这一结果不仅为NSCLC最佳治疗策略的探索奠定了理论基础,同时也为“后Osimertinib时代”药物的开发提供了方向。

其他药物开发情况


一、Olmutinib

韩美医药的Olmutinib(HM-61713)是除Osimertinib之外,全球第二个获批用于EGFR T790M突变阳性NSCLC的药物,也是该领域仅有的两个获批药物之一。

Olmutinib最早于2016年5月17日获韩国KFDA批准。2015年12月,韩美公布的数据显示Olmutinib的总应答率为62%。2015年7月与2015年11月,BI和再鼎分别与韩美签订合作协议,BI获得除大中华区及韩国的全球权利,再鼎获得大中华区的权利。

但后来,基于HM-EMSI-101和202试验发生的两起严重皮肤毒性,BI与再鼎先后在2016年10月和2018年3月终止了与韩美的合作。Olmutinib的获批范围也仅局限在了韩国。

二、艾维替尼

艾森生物的艾维替尼为我国自主研发的第三代EGFR抑制剂。2018年6月在中国递交NDA申请,也是目前全球唯一一个处于NDA申报阶段的同类药物。其发展历程如下:

2018年EGFR T790M的全球竞争格局

该药能否顺利获批,并坐上国内EGFR T790M的“第二把交椅”,我们拭目以待。

三、Lazertinib

Lazertinib(GNS-1480)为Genosco和Yuhan共同开发的品种,为EGFR T790和PD-L1双靶点抑制剂

2016年 12月,在第17届国际肺癌大会上公布的临床前数据显示,Lazertinib与Osimertinib相比,具有更好的疗效、更高的耐受性和更强的血脑屏障穿透能力。

2018年6月,在芝加哥召开的 第54届ASCO大会上,Yuhan公布的数据显示:

  • 有效性方面,接受Lazertinib所有剂量治疗的NSCLC患者的客观应答率(ORR)为61%,EGFR T790M突变患者的ORR为66%,其中240mg剂量组的ORR高达86%。

2018年EGFR T790M的全球竞争格局

Source:YH25448, a 3 rd Generation EGFR-TKI, in Patients with EGFR-TKI-resistant NSCLC: Phase I/II Study Results

  • 不良反应方面,接受Lazertinib所有剂量治疗的NSCLC患者的紧急不良反应(TEAEs)发生率仅为11%。

2018年EGFR T790M的全球竞争格局

Source:YH25448, a 3 rd Generation EGFR-TKI, in Patients with EGFR-TKI-resistant NSCLC: Phase I/II Study Results

强生是不是基于以上数据才出手购买了Lazertinib的相应权利,我们不得而知。但在笔者看来,在Osimertinib几乎“独霸”第三代EGFR抑制剂的当下,寻找和发展能与之抗衡的品种,不失为良好的时机。毕竟,当年与Osimertinib同台竞技的Candidates都已经“铩羽而归”。

这些竞争者中,最出名的当属Clovis的Rociletinib和Astellas 的 Naquotinib。

四、Rociletinib、Naquotinib

Clovis的Rociletinib是当年与Osimertinib在开发进度上不相上下的品种。2015年7月,Clovis向美国FDA提交上市申请,但基于TIGER-X 和TIGER-2两个临床试验展示的较低的ORR(325名既往经至少1种EGFR-TKI治疗后出现疾病进展,且EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者的ORR为30.2%),2016年4月13日,FDA咨询委员会以12:1的结果否决了Rociletinib的上市申请。无奈之下,Clovis于2016年6月2日宣告了Rociletinib的终止,其状态也由Pre-registration变成了 Discontinued。时隔两年,Rociletinib与Osimertinib截然不同的命运依旧令人扼腕长叹。

无独有偶,基于名为SOLAR的III期临床 研究,2017年5月15,Astellas 宣布终止其在研产品Naquotinib的研究工作,具体原因未知。这个被寄予厚望的品种,出人意料的就此止步III期。

除以上品种外,处于II期临床的EGFR T790M还有:诺华豪森、上海艾力斯、江苏奥赛康 、苏州润新等。

篇幅原因,这些品种不再一一评述。

结语


一、两年多的时间,全球EGFR T790M的竞争格局变化不大。

2016年6月,笔者跟踪该靶点时,全球已有两个产品获批,而如今依旧还是那两个。不过:

1、Osimertinib已不再是当年初出茅庐的EGFR T790M,它不仅获得了二线用药的“完全批准”,在NSCLC一线用药方面也取得了巨大的突破。作为该领域的First-in-class,Osimertinib这个“超级重磅炸弹”,几乎“独霸”了整个第三代EGFR抑制剂的天下。

2、两年前被广泛看好的Olmutinib,因安全性问题,其获批范围仅局限在了韩国。

3、“名不见经传”的Lazertinib,其强劲的临床数据使其在今年的ASCO大会上“一鸣惊人”,而强生12.5亿美金的出价让它在医药界也几乎一夜之间家喻户晓。

4、在感叹Rociletinib命运的同时,被寄予厚望的Naquotinib、Mavelertinib等Candidates接连失利的消息,把“新药研发的高风险”诠释的淋漓尽致 。

二、创新型肿瘤药在中国的可及性明显提高。

1、Osimertinib通过优先审评已经在中国上市。从2016年8月申请进口到2017年3月获批,仅用了 7个月的时间。 国内临床急需的药品,可及性明显提高。

2、两年前刚刚完成I期临床的艾维替尼,如今已经向NMPA递交了上市申请。作为目前全球唯一一个处于NDA申报阶段的同类药物,艾维替尼不仅代表了本土创新型公司的“中国速度”,在全球EGFR T790M领域中也占有重要的一席之地。

管中窥豹,未来创新型肿瘤药在发达国家和中国上市的时间差会越来越小,国产创新肿瘤药可及性也会越来越高,期待全球Pipeline中来自中国的EGFR T790M,后来者居上!

最后,让我们看一下Osimertinib的作用机制。

Source:AstraZeneca


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