囊性纤维化之北欧之旅//遇见//靶向治疗之新英格兰之旅

原文始发于微信公众号(药时代):囊性纤维化之北欧之旅//遇见//靶向治疗之新英格兰之旅

撰文 |紫薯

2018年10月24日

囊性纤维化之北欧之旅//遇见//靶向治疗之新英格兰之旅

囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)是罕见的单基因遗传病,由囊性纤维化跨膜电导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulatorCFTR)基因突变引起。

CF患者上皮细胞存在氯离子和钠离子转运异常,从而产生黏稠的气道分泌物。其引起的主要合并症发生在肺部(气道分泌物粘稠,肺部感染)、胰腺(吸收不良)、肝脏(胆汁性肝硬化)、汗腺(热休克)和输精管(不育)等。进行性肺部病变 (80%)是CF患者发生并发症和死亡的主要原因。

囊性纤维化在全球主要患者有7万人,多数存在于北欧。美国患者非常多,有3万人,是美国人数最多的基因遗传病。北欧有1/25是携带者,新生儿得病比率高达1/3000。所有白人群体中,携带者比例约为1/29,美国携带者比例为1/31,约1千万人是CF携带者。非洲,亚洲非常少见

CF患者病程差异极大,从出生后数月到数十年间,个体将最终发展为一系列典型菌群的慢性呼吸道感染,从而导致进行性呼吸功能不全并最终出现呼吸衰竭。

CFTR的克隆与突变

囊性纤维化由DorothyAnderson1938年首先报道,主要症状和体征是皮肤咸味、生长不良、尽管食物摄入正常体重增加却不佳、有厚厚粘稠的粘液累积、经常胸部感染、咳嗽或短促呼吸。

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CFTR基因的克隆则较晚,于1989年发表在【科学】杂志。CFTR基因的克隆是现美国NIH的院长FrancisCollins的重要学术成就之一,而当时在加拿大多伦多大学任职的华裔教授徐立之是发现CFTR基因文章的最后兼共同通讯作者,后来去香港大学任副校长。Science文章的一作则是John R. Riordan教授。

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1989年发现CFTR基因的主要贡献者

CFTR基因位于7号染色体,全长250kb,编码CFTR成熟蛋白质中的1480个氨基酸。该蛋白有2组结构区,每组结构区含6个跨膜区域、2个细胞内核苷酸结合折叠区(nucleotide-binding fold, NBF)及一个含有多个磷酸化位点的高电荷“R结构域”。氯离子通道的激活需要磷酸激酶A介导的R结构域磷酸化和NBF中持续存在ATP

CFTR是一种受调节的氯离子通道,主要调节电解质稳态和粘膜表面的液体运动。CFTR基因产生的蛋白质主要定位于分泌腺细胞的外膜上,如汗腺、肺、胰腺和体内其它的分泌腺。

CFTR以常染色体隐形方式遗传,即CFTR基因的两个拷贝都出现致病突变时才导致临床疾病。仅含有单拷贝的CFTR为携带者并不表现出病理特征。

目前已经鉴定出的CFTR突变超过2000,已知大于300种突变会导致CF。其中F809del突变占90%G551D突变占4-5%。按照功能划分,可以将CFTR突变分成6种类型I类导致CFTR蛋白质合成不足,并且通常由无义突变中的终止密码子引起。II类突变包括F508del并导致蛋白质折叠和运输缺陷,导致新生CFTR蛋白在其可以到达细胞膜功能位点之前被降解。所有CF患者中近一半是F508del纯合子突变,另外35-40%是F508del杂合子。III类突变导致CFTR蛋白质到达细胞膜,但具有调节缺陷,不足以允许阴离子通过,这些被称为门控突变。IV类突变导致CFTR蛋白质由于孔隙缺陷而导致阴离子传导性降低。V类突变的CFTR蛋白的合成减少,通常来自剪接缺陷。VI类导致CFTR膜稳定性降低,周转增加。有时单个突变可能导致多个不同种类缺陷。例如,类型II F508del也会导致III类和V类缺陷。

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引起囊性纤维化的CFTR突变功能分类及靶向药策略

囊性纤维化的进化渊源

囊性纤维化的F508缺失突变估计起源于52,000年前的石器时代,后来在北欧获得更多的进化优势,不断开枝散叶。近代随着移民流传到加拿大,美国等地。

为什么囊性纤维化如此流行?

关于为什么这种致命突变在人群中持续存在并扩散,已经提出了许多假说。其它常见的常染色体隐性遗传疾病,如镰状细胞性贫血,已被发现可以保护携带者免受疟疾等疾病的侵害,这种进化权衡被称为杂合子优势。CF杂合子优势的可能来源包括以下各项的抗性,并且进化优势很可能是不同疾病造成的合集:

霍乱:由于发现霍乱毒素需要正常宿主的CFTR蛋白才能有效发挥作用,因此假设突变CFTR基因的携带者能够受益于对霍乱的抗药性和抗腹泻,从而得以在霍乱大流行时更好的存活下来。需要进一步的研究来证实这一假设。

伤寒:正常CFTR蛋白的功能对于伤寒沙门氏菌进入细胞也是必需的,而突变CFTR基因的携带者可能对伤寒有抵抗力。尚未在体内研究证实这一点。

腹泻:欧洲CF的流行可能与牛的驯化发展有关。在这个假设中,单个突变体CFTR的携带者在出现产生乳糖耐受性的突变之前,对乳糖不耐受引起的腹泻有一定的保护作用。

结核病:另一种可能的解释是该基因的携带者可能对结核病有一定的抵抗力。这个假设的依据是:CFTR基因突变携带者缺少一种酶芳基硫酸酯酶 ,而此酶对结核分枝杆菌的毒力是必需的。由于结核分枝杆菌主要利用宿主的来源影响其传播,由于缺乏酶而无法呈现其毒力,作为CFTR突变的载体可以提供对结核病的抵抗力。

CF的携带者具有杂合子优势,并不表现CF的病理症状。感染某些严重疾病(如霍乱或斑疹伤寒)的正常个体常常因严重的急性腹泻而导致电解质紊乱和脱水,而CF的携带者却因为仅产生较少的粘液而可以得到保护,从而在进化上得到一定的优势。高昂的代价却是CF的发病者在古代却常常是致命的。

为什么是北欧?

伤寒和霍乱遍布全球,但囊性纤维化携带者的增加仅多见于欧洲的北方气候带。另一个理论解释了这一发现:CFTR突变的载体会在汗液中失去更多的盐分。这在炎热气候中是相对劣势的在炎热环境中意味着更快地发生脱水。对于那些炎热气候的人来说,携带CFTR突变不但无利,还大大有害。然而,在寒冷的气候中,携带者不会因出汗而脱水携带CFTR突变可以防止引起腹泻的疾病,而不必担心炎热导致的脱水,所以,CF携带者的杂合子优势得以显现,其北欧之旅才会如此成功。

靶向药之前传

DorothyAnderson1938年首先报道了CF疾病。在那之前得CF致病突变的新生儿平均寿命还不到1岁。

后来随着抗感染措施的加强,特别是抗生素的应用,使得CF患者的平均寿命在1960年提高到10岁。

不同种类和剂型的抗生素的进一步推广应用,CF寿命在1980年代进一步提高到20岁。

到了1989年,CFTRcDNA被克隆,CF病因机理真正明确时,CF患者平均寿命已经提高到30岁。

到2010年,CFTR的靶向药正在进行临床实验时,CF患者的平均寿命也来到了不惑之年,40岁。这应当归功于抗生素及现代医学带来的红利。

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早期囊性纤维化药物与预期寿命的进化

CF靶向药初战大捷

自从发现CFTR是CF的单基因致病因素后,研究人员一直致力于纠正CFTR的功能障碍。最初在基因治疗方面付出了大量努力,试图用野生型CFTR基因取代呼吸道上皮细胞中的突变基因,虽然通常被证明是可能的并且耐受性良好,但迄今尚未产生有效的临床获益。然后研究工作重心转向挽救内源性的突变CFTR蛋白。CFTR调节剂是一种崭新的疗法,可以纠正导致囊性纤维化的蛋白质功能恢复。

在研发这种靶向矫正方法的过程中,CF基金会为生物制药公司Vertex提供了大量的财务支持,以激励这一努力。在先导药物发现过程中,新兴的高通量筛选方法大放异彩 (虽然大部分时候失败居多)。高通量筛选是一种利用机器人进行筛选,数据处理等药物发现的方法,可以从庞大的化合物库中快速检测众多潜在的活性分子。通过使用基于细胞氯离子转运测定的高通量筛选可以鉴定改善体外突变CFTR蛋白功能的小分子, 为此,Vertex最初筛选了约30万个小分子,初步得到100个左右活性为阳性的小分子。进一步通过二级功能筛选,确认了15个小分子,属于4个不同的分子骨架类型。代号为VRT-484的小分子被选为先导化合物。通过一系列药化修饰,构效研究得到临床化合物候选,VX-770

VX-770即后来进入临床并最终获得FDA批准上市的明星创新药Ivacaftor,用于治疗6岁以上特定的CF患者。Ivacaftor的临床实验结果发表在【新英格兰医学杂志】,NEJM,最好的临床医学杂志之一,从而开始了它迄今为止多达10篇的新英格兰之旅 (包括评论,综述)。

体外模型显示,F508del/F508del纯合缺失突变大约保留了野生型CFTR 5%的功能活性。Ivacaftor处理后可以增加F508del/F508del纯合体活性一倍至10%,但这样的增幅不足以转化成明显的临床获益。而Ivacaftor处理的G551D/F508del杂合突变蛋白,活性则增加了10倍,至野生型活性的50%,得以转化成显著临床获益。所以最初Vertex的适应症即为占比5%G551D/F508del杂合突变患者,2012年获得FDA批准上市

随后的临床前系列研究表明,Ivacaftor对其它的特定的多种突变类型也具有良好的增效作用,在没有进一步临床实验的情况下,与FDA沟通,成功扩展了适应症。现在Ivacaftor单药可以有效的治疗大于1岁,约10%CF患者,包括38CFTR突变。

而Ivacaftor的药化团队,也于2013年荣获美国化学学会的年度化学英雄奖,表彰他们治疗CF疾病的创新性贡献。同年获奖的还包括辉瑞的非小细胞肺癌靶向药Crizotinib崔景荣博士领导的化学团队。

再接再励

制药公司多数情况下是通过筛选蛋白抑制剂来干扰疾病。通过调节剂恢复突变蛋白的功能则非常困难。所以说,Vertex的成功是非常难得的。而他们的步伐不满足于仅为5-10%的患者带来创新性的疗法。

Vertex进一步研究了降低蛋白质折叠错误CFTR校正VX-809lumacaftor)。Lumacaftor本身更像是一个伴侣分子,在临床试验中单用无效。但更多具有F508del突变的CFTR通过lumacaftor的调节到达细胞膜,此时如果与Ivacaftor一起使用,它可以帮助改善F08del CFTR的功能。纯合体的CFTR突变F508del/F508del在体外用Lumacaftor-Ivacaftor处理显示出近25%的CFTR活性恢复,虽然低于最初IvacaftorG551D/F508del杂合突变蛋白中的50%,但比起对照组,也有了5倍左右的活性提高,有很大的概率能够转化成临床获益。

后来的临床开发验证了Vertex的猜想。20157月,FDA批准了Lumacaftor/IvacaftorOrkambi商品名)用于F508del/F508del纯合突变,至少12及以上的患者。临床结果也发在2015年的NEJM上。至此,50%的CF患者能够得到有效的治疗了

但是Orkambi药物本身有许多缺陷,有耐受性问题,药物与药物的相互作用比较严重。对肺功能不全的患者副作用尤其明显

更新换代

Tezacaftor是第二代更新的CFTR校正剂。通过进一步构效改进,其药化特性与一代Lumacaftor相比获得较大的提高。在3期临床试验中显示,与Lumacaftor相比,Tezacaftor/Ivacaftor组合使用耐受性得到明显改善,同时在纯合F508del突变患者中具有与Orkambi相似的临床获益。

Tezacaftor的临床结果再次发表在NEJM2017),而新一代的组合疗法于今年获得FDA的批准用于F508del/F508del纯化突变的患者。适应症,疗效没有变,但安全性大大提高了。

也许更重要的是,更为安全的Tezacaftor-Ivacaftor可以作为具有一个或两个拷贝的F508del的患者提供三联组合疗法(两个校正器加一个增效剂)奠定了良好的基础。

此时,能够靶向治疗的患者仍旧是约50%。

三联鸡尾酒疗法

Vertex为Tezacaftor-Ivacaftor双组合疗法找到了一个新的帮手。

最近早期的I,II期临床试验显示,为Tezacaftor-Ivacaftor添加不同的下一代校正器以进行三联疗法,在F508del杂合子患者中初步结果显示耐受良好,临床获益明显,肺功能得到改善。

2018年21日,Vertex宣布已选择VX-445VX-659作为校正药物,将进入三联疗法的第3阶段临床测试。VX-445的第3期临床试验已于2018615日正式开始,而VX-659已于201837日开始。两个三期临床实验均在继续招募患者,预计完成时间为20198月。

假如,三联疗法获得成功,则90%的CF患者都能够得到有效的靶向治疗。

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扫尾困难钉子户

对于严重的非F508del CFTR突变引起的疾病,近10%的CF患者即使使用3联疗法也无获益。对于这10%的患者,正在各种不同的研究领域开展工作,包括无义突变中终止密码子的通读试剂,DNARNA替代(基因治疗或RNA治疗),用于某些剪接突变的反义寡核苷酸和用于再生医学的干细胞的基因编辑。

颠覆药物与囊中羞涩的英法

Ivacaftor名副其实是一种奇迹药物。AWonderDrug

“我每天都会掐自己一下,”32岁的Emily Schaller说,自从她五年前参加了III期试验以来,她一直服用这种药物。 “我可以深吸一口气,我可以毫无咳嗽地跑。“这在以前是无法想象的。

这就是Ivacaftor带来的改变。它是第一种不仅改善疾病症状,而且可以攻击囊性纤维化的根本发病原因的药物。我们借助抗生素及现代医学的护理,已经可以把CF患者的平均寿命从1939年的1岁提升到2010年的约40岁,但患者的病因没有克服。深呼吸,这个正常人的基本生理功能,跟他们都是绝缘的。活着,却很艰难。Ivacaftor对于那些需要帮助的人来说,这是改变生命的时刻。

当然不但是疗效,也包括其价格。

尽管CFTR调节剂治疗是一种具有巨大潜力的,崭新的,令人兴奋的治疗手段,但是对于罕见病个性化医疗理念存在固有的巨大成本。虽然CF主要靶向人群是相对富裕的美国及北欧,但当前的药物价格仍旧难以维持治疗。目前,IvacaftorKalydeco)的费用为每年31万美元,Orkambi的费用为259 000美元,Symdeko的费用为292 000美元。而小分子CFTR调节剂疗法的使用多数将是终生的。如果满足为所有携带F508del突变的患者提供调节剂治疗的目标,全世界可能有超过50,000名患者需要这些治疗,而美国也有2-3万患者。而传统的疗法,如高渗盐水,阿奇霉素或布洛芬,每年的花费不过300美元。

目前,在美国,付款人通常用标签上使用规范来支付这些费用,基本保险可以覆盖。

在欧洲,多数国家Ivacaftor可以通过健康保险获得,如德国,奥地利,爱尔兰,意大利和卢森堡等均签订了补偿协议。然而,Lumacaftor-Ivacaftor尚未普及。一些卫生系统最初基于成本,获益数据不足而拒绝保险支付,比如英国和法国的患者尚未获得批准使用健康保险支付。VertexCEO前一阵还发信给英国首相,指责英国对CF患者的痛苦漠不关心。

当有人询问Vertex如何为Kalydeco收取高达30万美元的费用时,一位公司发言人指出,患者人数较少,“这种药物带来的好处,使得该公司已经花费了65亿美元进行研究。Vertex药物的价格在某种程度上不仅仅是为了收回导致Ivacaftor的研究和开发,还包括公司的其它研发。” 发言人特别提到,对于没有保险的囊性纤维化患者,Vertex提供免费用药渠道。

Werth是“解药”“The Antidote”一书的作者,这是一本关于Vertex如何将新型创新药物推向市场的精彩书籍。

Werth对价格这个问题的答案很简单:

“因为他们可以。”

马萨诸塞大学医学院的囊性纤维化专家Brian O’Sullivan认为这个价格“不可持续” 。但他同时提到,他对这种药物的效果感到惊讶,并表示他不想通过过分关注成本来“吓跑公司远离做囊性纤维化的新药研究”

或许良性的竞争能够把CF靶向药的价格降下来。不见经传的小公司Proteostasis Therapeutics几天前(2018-10-18)报道了其CF二联疗法观察到一些积极的临床活性,其股票当日上扬448%。公司计划推进几个三联疗法的临床实验,与Vertex展开直接竞争。

基因早筛预防

现代医学发展到今天,CF的杂合子优势可能已经大大减弱,甚至不复存在了。接下来能不能通过早期基因筛查,尽量减少甚至杜绝CF患病新生儿的出生概率,逐步降低CF携带者的比例,是一个引入关注的社会问题。

CF携带者夫妇的生育决策在各国之间差异很大。例如,在布列塔尼,最近报道了18年产前诊断CF的经验,虽然CF患者的预期寿命有了很大改善,但当PD表明胎儿有CF95.9%)时,绝大多数夫妇选择终止妊娠。来自澳大利亚的情况也类似,82%的CF夫妇宣称他们将在随后的怀孕中使用病理诊断。而美国则有所不同,CF儿童的父母选择病理诊断的仅占后续怀孕的20-25%。优生优育在美国不怎么行得通。

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小结

囊性纤维化靶向疗法开辟了崭新的矫正药新时代。工业界、CF基金会和学术界的密切合作是CF新药问世的关键。在将来,需要我们的医疗保健系统进一步合作和更广泛的发展,以解决成本、访问、支付问题,从而实现研究人员、护理人员的最终梦想:

患者和亲人:结束囊性纤维化。(变成慢性病)。

当然,更期望基因疗法能够带来更新的突破,一次用药,一劳永逸的治愈囊性纤维化。

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参考文献

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3.Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:18825-30.

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7.Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators: precision medicine in cystic fibrosis. Burgener EB, Moss RB. Curr Opin Pediatr. 2018 Jun;30(3):372-377. doi: 10.1097/MOP.0000000000000627.

8.https://www.cff.org/Life-With-CF/Treatments-and-Therapies/Medications/CFTR-Modulator-Therapies/

9.https://www.genome.gov/10001213/learning-about-cystic-fibrosis/

10.”The $300,000 Drug”. Nocera J. 2014. New York Times.

11. 文中部分图片来源于网络。

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