诺奖32周年 || 神经生长因子发现及成药记 (镇痛—抗癌—神奇眼药水)

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撰文 |紫薯

2018年9月28日

诺奖32周年 || 神经生长因子发现及成药记 (镇痛---抗癌---神奇眼药水)

神经生长因子(nerve growth factor, NGF) 是最早被发现的生长因子。自从它在20世纪50年代被发现,并在1986年获得诺贝尔奖以来,人们对它在对神经疾病,肿瘤等领域的临床应用寄予极高的期望。

重组NGF蛋白虽然是最早进入临床实验的生长因子,却因为种种原因迟迟未能成功。直到最近被开发成治疗角膜炎的神奇眼药水而首先获得FDA批准。而它的第二个应用,重度镇痛也应该不远。而其肿瘤相关的应用,新星抗癌公司LOXOOncology的TRK小分子制剂Larotrectinib靶向非组织依赖的TRKA ,B, C融合基因突变已经递交新药申请NDA,虽还未获批,却是呼之欲出,指日可待了。

神经生长因子的发现

成年人个体由约37.2兆个细胞组成。他从单个受精卵细胞开始分裂,其中包含编码完整个体发育的遗传物质。最初的细胞分裂,子细胞是相同的。然而,不久,细胞开始表现出略微不同的特征。这种独特的细胞特化称为分化。生长和分化的模式早已确立,但对分化,发育的调控,仅在过去的二,三十年间,随着生长因子的陆续发现才开始逐渐得到澄清。

早在20世纪50年代,有人发现肿瘤组织产生的可溶性因子,能够促进感觉和交感神经节的生长和分化。 这个可溶性因子后来被鉴定为神经生长因子,NGF。NGF是第一个被鉴定的生长因子,其发现代表了发育神经生物学的一个里程碑式的成就。

发现神经生长因子的过程也是一波三折,生动的展示了训练有素的观察者如何能够从明显的混乱中找到有迹可循的规律。在NGF发现之前,实验神经生物学家并不了解神经系统是如何开始,完成发育,直至最终身体被神经系统完全支配。

意大利胚胎发育学家Rita Levi-Montalcini对NGF在神经系统发育中作用的研究做出了决定性的贡献,并且对NGF的研究热情持续了一生。

Rita 在1950年初从她的家乡意大利搬到了美国圣路易斯的Viktor Hamburger实验室,当时,Hamberger的学生发现,当小鼠的肿瘤被移植到鸡胚胎中时,它们会诱导小鸡胚胎神经系统,特别是感觉神经和交感神经的有效生长。Rita 重复了肿瘤促进神经细胞生长的实验,在培养皿中培养分离的鸡胚神经组织,并发现肉瘤片段放置在隔离组织的旁边,但不与其直接接触,在10小时内就能够引起神经细胞密集晕的生长,从而推论肿瘤可能释放出一种神经生长促进因子 (NGF),对某些类型的神经细胞具有选择性促进生长的作用。在此发现之后,Rita 转向更敏感的细胞培养系统,以测量各种提取物中的NGF活性。 NGF被证明是一种非常高效的生物物质,感觉或交感神经细胞中添加微量NGF,30秒内就能够开始看到生长反应。但在当时,Rita不知道如何才能纯化,鉴定这种神经生长因子。

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Rita 常用的NGF诱导的神经纤维细胞生长模型

NGF的鉴定

1953年,年轻的生化学家Stanley Cohen加入了圣路易斯的研究小组,开始纯化,及鉴定NGF的工作。三年后,他从小鼠肿瘤中得到促进神经生长的粗提取物,其中含有蛋白质和核酸。为了确定哪些成分具有活性,Stanley 根据华盛顿大学的生物化学家ArthurKornberg的建议,利用含有高浓度核酸降解酶的蛇毒来降解核酸物质,从而确认起作用的成分是蛋白而不是核酸。令他惊讶地是,蛇毒含有比肿瘤本身更多的神经生长促进活性。当单独添加到孵育培养基中时,蛇毒能够诱导交感神经纤维的迅猛生长,其活性超过肿瘤提取物的上千倍。

但从蛇毒中提取NGF非常繁琐和昂贵,研究小组通过系统地搜索,测量各种组织中NGF的活性。 1958年,他们发现了另一种富含NGF的来源-雄性小鼠的唾液腺,其纯化的NGF活性又高过蛇毒NGF的10倍。

在蛇毒和唾液腺提取物的帮助下,Stanley终于纯化出NGF并制备了针对NGF的抗体。正如NGF诱导神经生长一样,向培养基中添加NGF抗体会抑制神经细胞生长。

NGF生理功能的确认

尽管纯化的NGF在体外系统中有着显着的活性和不寻常的来源 – 肿瘤,蛇毒和小鼠唾液腺 –但许多科学家对其生理功能相关性仍旧持怀疑态度。为了确定NGF是否具有生理学重要性,Rita和研究生Barbara Booker为新生小鼠注射了抗NGF血清,结果动物的交感神经系统几乎被完全抑制,但其它器官或组织的发育没有受到影响。这与后来基因敲除的方法异曲同工,却比者的应用早了20年。

NGF在神经元发育中的关键作用最终导致了神经营养因子假说和模型的产生,其中NGF在胚胎发育期间由靶组织合成和释放,促进神经元的生长,分化和存活。NGF的发现改变了我们对神经发育的认识,现在我们知道细胞可以使用可溶性生长因子与其他细胞交谈。这非常重要。

由于NGF仅对少数特定类型的神经细胞起作用,许多研究人员开始寻找可能影响其它类型神经生长和存活的其它因子。然而,寻找其它因素的过程却是漫长而艰巨的,直到20世纪80年代,Yves Barde,Hans Thoenen及其同事才从大脑中分离出另外一种因子,他们称之为脑源性神经营养因子 (BDNF)。

现在我们知道,NGF属于神经生长因子或神经营养因子家族,还包括另外3个因子,脑源性神经营养因子(BDNF),神经营养因子-3(NT-3)和神经营养因子-4(NT-4)。神经营养因子通过结合两种类型的细胞表面受体起作用:神经营养蛋白受体(NGFR或p75),和酪氨酸激酶受体家族,原肌球蛋白相关激酶A(TRKA),TRKB和TRKC。所有神经营养因子以相似的亲和力结合NGFR / p75,但每种神经营养因子又优先结合特定的TRK受体; NGF优先结合TRKA,BDNF结合TRKB,NT-3结合TRKC。

表皮生长因子的意外发现

Stanley完成NGF的纯化鉴定后,开始自己的实验室。在纯化NGF的过程中,Stanley发现,来自小鼠唾液腺的部分纯化的NGF粗提物注射到新生小鼠体内时,产生与他们在患有小鼠肿瘤的鸡胚胎中观察到得相同的外周神经增大。同时他还注意到,与对照处理相比,NGF粗提物处理导致小鼠幼崽的眼睛更早睁开,牙齿更快长出,但当他后来使用更高纯度的NGF时,对眼睛和牙齿的影响却消失了。Stanley怀疑粗提物中不仅含有NGF,还可能混杂有导致新生小鼠非神经元作用的另外因子。

Stanley自己独立后的第一个课题就爆了。

几年后,Stanley将这第二个因子鉴定为表皮生长因子(EGF),他因此与LeviMontalcini分享了1986年诺贝尔生理学或医学奖。

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1986 年诺贝尔生理学或医学奖获得者

NGF的镇痛潜力

虽然NGF早就被证明与神经细胞的生长,发育相关,但NGF的受体直到1982年才被发现于肠癌样品的融合基因中,即TPM3-NTRK1编码TPM3-TRKA蛋白。在Rita于1986年因NGF的发现而获得诺贝尔奖时,NGF/TRKA在疼痛感知中作用的研究才刚刚开始。

NGF/TRKA的镇痛药物研发进展最近有过小结,这里就不详细展开了。简单讲,NGF与位于细胞膜上的酪氨酸受体激酶TRKA结合后,可以诱导TRKA形成二聚体和5个关键的酪氨酸磷酸化,从而进一步通过SHC–RAS–MAPK、PI3K–AKT 或 PLCγ–PKC 等中下游的信号通路分子传递转录、生长、分化及疼痛等信号 。

多项研究表明,更下游的靶点, TRPV1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1) 作为非选择性阳离子通道在NGF/TRKA介导的伤害性痛感信号传导中起关键作用。TRPV1 最初作为辣椒素受体被发现。作为分子探测器,TRPV1能够识别由炎症引发的伤害性发热和细胞外酸化,当它被激活时,TRPV1使得一价和二价阳离子内流,主要是Ca2+,引起细胞膜去极化和动作电位。NGF/TRKA通路一方面直接诱导TRPV1的通道致敏和减小其通道打开的阈值,另一方面,NGF还可以调控信号转录,增加TRPV1的表达和跨膜,进一步降低伤害感受神经元动作电位产生的阈值,从而增加痛感 。

NGF,TRKA,或TRPV1的基因突变能够导致NGF/TRKA/TRPV1通路的功能丧失,会导致一种罕见的先天性痛觉不敏感症(congenital insensitivity to pain with anhidrosis,CIPA)。TRKA的功能缺失突变造成某些感觉和交感神经神经元亚群不能够充分分化、发育,使得受影响的个体对疼痛反应迟钝。这也直接表明了靶向NGF/TRKA信号通路是一个潜在的强力镇痛新靶点。

在许多病理相关慢性疼痛中,比如骨关节炎,低位腰痛等,人们发现NGF作为一种重要介质,常常被各种免疫细胞过量表达并被分泌到血液中,引起附近的伤害感受神经元轴突生长,增加炎症区域疼痛感。

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神经生长因子引起慢性疼痛的机制

NGF的人源化抗体Tanezumab最早由Rinat Neurosciences开发,与NGF结合活性极高,半衰期超过100 小时。Tanezmab推进临床后于2006年被辉瑞收购。辉瑞花重金推进临床开发,2010年在最大的慢性疼痛适应症,骨关节炎上,看到令人非常鼓舞的疗效,却因为可疑的骨坏死副作用而被FDA叫停。NGF抗体镇痛的研发遭遇寒冬,许多药企相继退出。随后的调查发现由于二者之间的联系证据不足而在2013中期被解禁。后来礼来乘虚而入,加入Tanezumab 的开发。

2017年6月份,Tanezuman获得FDA的快速通道审批资格,用于加速药物的开发上市。而2018年7月,辉瑞和礼来公布了NGF抗体镇痛3期临床数据,疗效积极,而骨损伤得到很好的控制,离药物申请上市应该很近了。

鉴于目前美国重度镇痛市场阿片类药物成瘾危害严重,估计有1150万人滥用这些药物。美国政府及FDA下决心治理阿片类镇痛药物的滥用危害。在这样的背景下,NGF的抗体预计是一个超级重磅药物,在被FDA叫停临床实验前,分析师预计市场可高达100亿美元。

当然,即使Tanezumab获得FDA的批准,其价格也会不菲,估计一年的花费可能达到24,000美元。这个价格显然远远高于现有的镇痛药物。最初的患者应用人群因保险支付问题可能会有许多限制,市场的培育期可能比较长。

NGF/TRKA通路与肿瘤

NGF的受体为TRKA。TRKA的融合突变TPM3-TRKA最初报道于1986年,是最早发现的实体瘤融合突变之一。后来发现TRKA,B,C的融合突变均是驱动致癌突变。最早进行TRK抗癌靶向治疗的公司之一LOXO,于2016年给出的估计,在美国每年约有1500-5000 TRK融合突变患者,欧洲大约与此相当。MSKCC万人晚期肿瘤测序结果显示TRK的发病率为18/10336=0.17%,大约等同于美国每年3000-4000人。

TRK融合突变的另一个特点是在不同肿瘤类型中分布非常分散,LOXO 最新在【新英格兰医学杂志】上公布的数据包括55例患者,却来源于17种不同的肿瘤。这造成了靶向药物开发的极端困难。直到最近的下一代基因测序的广泛普及,和篮子临床实验的兴起才很大程度上解决了这个问题。

基于良好临床数据,LOXOOncology公司的TRK小分子抑制剂Larotrectinib已经开始新药申请,在不久的将来有望成为第一个获得FDA批准的“广谱靶向小分子药物”,与默沙东PD-1抗体免疫药物Keytruda在MSI-H/dMMR中的应用一起,开启篮子靶向药新时代。

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Larotrectinib 抗癌疗效的瀑布图

NGF与神奇眼药水

Rita 在2012年去世前,以103岁的高龄,还在美国科学院院刊(PNAS)上以共同通讯作者发表文章,继续NGF的研究,从而创造了在PNAS上发表文章年龄最大的记录。

当Rita被问及是如何在这个高龄还能够思路清晰,继续工作的?长寿的秘诀又是什么?她表示,常规秘诀是限制食物摄入量和保证充足睡眠。而她的非常规超级秘籍却是坚持每日使用NGF眼药水,用于眼睛角膜维护,甚至帮助中枢神经系统减少退化。

我一年前读到这个NGF眼药水的故事时,也觉得有一定道理,去谷歌一搜,果然有许多NGF眼药水卖。这个明显是超出规定使用了。在临床证明NGF对角膜再生有益,安全性可靠之前,不能随便用药。

而最新的临床实验果真证实了NGF对角膜再生的益处。

美国FDA于2018年8月22日批准了Dompé公司研发的Oxervate(cenegermin)用于治疗神经营养性角膜炎(neutrotrophic keratitis)。这是FDA批准的第一个治疗这一罕见眼科疾病的新药。

神经营养性角膜炎是一种罕见的由于角膜感觉丧失而导致的退行性眼科疾病。眼睛角膜表层的进行性损伤,包括角膜变薄、溃疡等导致了角膜感觉丧失。其发病率约为万分之五左右。

Oxervate即人神经生长因子(nerve growth factor, NGF)的重组蛋白。以眼药水的形式给神经营养性角膜炎患者使用,它可以帮助恢复眼睛角膜的正常愈合过程,从而修复角膜损伤。

两项总计包括151名患者的多中心,随机双盲临床试验显示患者每天接受眼药水治疗6次,疗程持续8周,接受Oxervate治疗的患者在8周后角膜完全愈合的比例达到70%,而安慰剂眼药水治疗的患者的愈合比例仅为28%。

FDA药物评估和研究中心的眼科医生Wiley Chambers博士高度评价了这一创新疗法:“虽然神经营养性角膜炎的发病率不高,但是这一严重疾病对患者的影响是灾难性的。过去,患者通常需要接受手术治疗,而这些疗法通常治标不治本。今天的批准为患者提供了一种创新局部治疗选择,它能够在很多患者中完全愈合角膜,是一个重大进步。”

真的没有预料到,NGF信号通路最先获得临床批准应用的疾病,不是镇痛,不是肿瘤治疗,而是角膜炎损伤。Rita虽然不怎么关注临床应用转化方面的进展,却也预言NGF对角膜的可能修复保健作用,并身体力行的实践了(标签外使用)。当然,这种做法是不能够提倡的。

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NGF与糖尿病相关的多发性神经病

与上面提到的多个成功或即将成功的临床应用不同,NGF在糖尿病相关的多发性神经病方面的开发却厄运连连,遭遇滑铁卢。

多方证据表明,NGF的活性降低可能是糖尿病相关神经病变的发病机制,并且相关的动物模型对外源性NGF给药有良好反应。基因泰克两组II期临床试验表明,重组人NGF(rhNGF)给药可有效改善与糖尿病性多发性神经病和HIV相关神经病相关的症状。

然而,早期临床研究表明疼痛的副作用限制了NGF的使用剂量。后来用NGF治疗48周的1019名患者的大规模随机III期临床试验未能证实早期疗效指征。结果NGF在糖尿病相关的多发性神经病的应用陷于停顿。许多人对基因泰克III期临床开发的策略颇有微词,因而导致NGF在多发性神经疾病应用上的失利。

NGF花絮—-持久爱意的纽带?

2005年,帕维亚大学的Enzo Emanuele及其同事发现,当人们首次坠入爱河时,神经生长因子(NGF)水平很高,但这些水平会在一年之后恢复正常。具体而言,将最近坠入爱河的58名受试者中的四种神经营养因子水平,即NGF,BDNF,NT-3和NT-4与对照组中的单独或已经长时间相处参与者的水平进行比较。结果显示,与对照组相比,处于爱河的受试者的NGF水平显著更高。

NGF可通过增加血管加压素分泌间接刺激下丘脑 – 垂体 – 肾上腺轴(HPA)中促肾上腺皮质激素(ACTH)的表达。 ACTH与肾上腺皮质中的MC2受体结合,刺激应激激素皮质醇的分泌。血浆中皮质醇的快速增加可以引起欣快感,这可以解释坠入爱河最初的“匆忙”?

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NGF-持久爱意的生理基础之一

小结

NGF的发现及生理功能重要性的迅速证明不仅给Rita带来了诺奖声誉,同时其在多方面的临床应用潜力也给人们带来了解除疾患痛苦的希望。

继NGF和EGF之后,生长因子已经成长为拥有上百因子的超级大家族。最近,被誉为“诺奖风向标”的汤森路透的引文桂冠奖之一发给了生长因子的小伙伴,血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)的发现者,现美国加州大学圣地亚哥分校的纳波莱奥内·费拉(Napoleone Ferrara )。

Ferrara于1989年在基因泰克发现VEGF,并成功开发出VEGF的人源化抗体Avastin,在多种肿瘤治疗中被广泛应用,其在湿性黄斑变性眼病中更是有神奇功效。VEGF的受体VEGFR的多个小分子激酶抑制剂在肾细胞癌治疗中效果也非常显著。

生长因子家族蛋白能够花开二度,获得卡洛林斯卡学院评委的再次青睐吗?

参考文献:

1.The Nerve-Growth Factor. Rita Levi-Montalcini & Pietro Calissano: Scientific American 1979, 240, pp. 44-53.

2.http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1986/press.html

3.https://en.wikipedia.org/wiki/Nerve_growth_factor

4.Origins of growth factors: NGF and EGF. Cohen S. J Biol Chem. 2008,283(49):33793-7. doi: 10.1074/jbc.X800008200.

5.Tanezumab for the treatment of pain from osteoarthritis of the knee. Lane NE, Schnitzer TJ, Birbara CA, et al. N Engl J Med. 2010, 363(16):1521-31. doi: 10.1056/NEJMoa0901510.

6.Tanezumab: Therapy targeting nerve growth factor in pain pathogenesis. Patel MK, Kaye AD, Urman RD. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2018,34(1):111-116. doi: 10.4103/joacp.JOACP_389_15.

7.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, etal. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448.

8.Emerging Targeted Therapy for Tumors with NTRK Fusion Proteins. Kheder ES, Hong DS. Clin Cancer Res. 2018, Jul 9. pii: clincanres.1156.2018. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1156. [Epub ahead of print]

9.Cenegermin for the treatment of neurotrophic keratitis. Sacchetti M, Bruscolini A, Lambiase A. Drugs Today (Barc). 2017 Nov;53(11):585-595. doi: 10.1358/dot.2017.53.11.2722395. Review.

10.Nerve growth factor regulates axial rotation during early stages of chick embryo development. Manca, A., Capsoni, S., Di Luzio, A., Vignone, D., Malerba, F., Paoletti, F., Brandi, R., Arisi, I., Cattaneo, A., and Levi-Montalcini, R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012, 109, 2009–2014.

11.Apfel SC, Schwartz S, Adomato BT, Freeman R, Biton V, et al. Efficacy and safety of recombinant human nerve growth factor in patients with diabetic polyneuropathy: a randomized controlled trial. rhNGF clinical investigative group. JAMA. 2000;284:2215–2221.

12.Nerve growth factor for the treatment of diabetic neuropathy: what went wrong, what went right, and what does the future hold? Apfel SC. Int Rev Neurobiol. 2002;50:393-413. Review.

13.Raised plasma nerve growth factor levels associated with early-stage romantic love. Emanuele E, Politi P, Bianchi M, Minoretti P, Bertona M, Geroldi D. Psychoneuroen docrinology. 2006, 31 (3): 288–94. PMID 16289361.

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