现代制药CMC统计学（一）

原文始发于微信公众号（药时代）：现代制药CMC统计学（一）

撰文 | 夏彬

2018年9月30日

引 言

今天上午看到一则药界新闻：继FDA 9月20日发布针对华海药业的检查483报告后，9月28日FDA和EMA（欧洲药品管理局）分别发布进口禁令和不合规报告，采取严厉措施…

令人遗憾的是，很多企业现在仍然抱着过去传统思维：过分重视临床，过分重视传统凭经验研发、制造、检测的模式，殊不知已经将很多隐患留了下来。因为药品不是一次性生产，而是连续化、长期制造的一个过程。如果不能拥有足够的风险意识，不能做到源头设计就开始关注产品的最终质量，出问题也是早晚的事情。因为最终，我们的目标不只是符合质量标准，而是真正做到批内、批间产品的一致性。

所以，请重视药品CMC吧（研发、生产、控制）！

正 文

首先，就要改变传统过分凭经验去研发、制造的模式，让数据说话。

前段时间我们更新了“DOE工具篇”及“测量系统分析“等文章，希望对大家的日常研究工作有所帮助。从本篇开始，将持续更新制药CMC（研发生产控制）中统计学的相关内容。

我们经常在网络上看到“XXX招聘统计学家”，点进去一看，大多数是和临床相关，CMC统计学家的招聘信息几乎为0，实际上，多数药企会将这部分职能转交给Scientists，指望Scientists“全能”的解决问题，可往往事与愿违（相关教育内容的缺失以及过去传统思维的作祟）依然在按照传统经验模式大行其道；也有部分企业会聘请“专家”来解决相关问题，可惜并未能与一线Scientists发生很好的融合，导致“看上去很美，却没有实际解决问题”。

原因何在？因为CMC统计并不需要很高深的统计学理论，需要的是与研发、生产、分析实际问题结合考虑的经验和能力。值得欣慰的是，目前有一波这样的年轻人正在尝试运用六西格玛、QBD（质量源于设计）的方式解决CMC的问题，虽然处于前期阶段，但是笔者相信有希望总是好事。

第一个问题：什么是CMC统计学，这和临床统计学有什么区别？

即使是很多统计科班出身的同学也弄不清楚，这两者有什么差异：不都是干统计相关么，不，其实还是有很大的差异。

首先，正如前文所说，目前网络上招聘的统计学家大多是针对临床统计。临床统计学家（Clinical Statisticians)主要工作的团队是临床项目团队，内容包括：临床试验的设计和临床数据的统计分析（这些都要形成最终方案发送给FDA专门的统计组审阅），所以这些方案必须非常详细，而且有明确的临床成功终点（比如：生物等效80~125%）以评价成功或失败。从工具上说，临床统计学家主要用SAS和JMP Clinical，其他工具由于未得到官方认可，故使用上比较谨慎。当然，为了确保成功的概率，临床统计学家也必须了解治疗适应症相关的医学知识以便将一些指标纳入评价项目中。

CMC统计学基础知识与技能与临床统计学类似，但是他们也有不同的地方。CMC统计学家主要和Scientists一起工作以确保：新药、仿制药开发、生产过程、分析测试过程相关问题的解决。CMC统计学家通常在一个比较小的群体里工作（往往是一个小组或者一个小部门），需要遵循GMP要求，但是并不要求向监管部门发送特定专业的方案用于审查。CMC统计学家常用的工具是：Minitab和JMP，这和临床统计学家不一样，CMC 统计学家经常需要培训他们的Scientists如何去更好的分析结果，以及协助他们去开展处方、工艺的研究、稳定性开发、标准的制定、过程和产品的工艺能力以及分析方法的验证，所以CMC统计学家也需要理解制剂、设备、原辅料、分析等相关知识以便获得成功。

问：ICH中哪些部分涉及到CMC统计相关？

Q5C 生物技术/生物制品稳定性试验；Q1B 新原料和新制剂药物的光稳定性试验；Q1C 新剂型的稳定性试验；Q6A 质量标准 新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质；Q6B 生物技术产品和生物制品的检验方法和可接受标准;

Q7 原料药优良制造规范；Q1D 新原料药和制剂稳定性试验的交叉法和矩阵法；Q1A（R2）新原料药和制剂的稳定性试验；Q1E稳定性数据评价;

Q3A 杂质；Q3B新药制剂中的降解物质;

Q5E 生物技术产品/生物制品在工艺变更时的可比性；Q2(R1) 分析方法验证;

Q9 质量风险管理；Q10制药质量系统;

Q8(R2) 药物开发指导原则；Q11原料药开发与制造

问：CMC统计学家的日常是什么？

1.内部沟通交流；2.统计分析方案的制定；3.数据分析；4.结果交流。

其中第1,2,4项由于各公司各团队组织架构不一，在这就不一一讨论。我们主要关注的是第3项：数据分析。将在下一阶段的内容中给大家逐一讲解。

祝各位国庆节快乐!

夏彬 统计SME

工程师、医学硕士、LeanSigma黑带大师、国际知名统计学软件公司程序测试员。现任上海合全药业制剂项目部组长，负责业务相关数据工作，指导和参与二十余个QbD & DoE项目的设计、开展和统计分析。内容包括：传统统计、实验设计、数据挖掘、机器学习技术等开发和应用。精通Minitab、JMP、Design Expert、Python等软件。迄今，发表核心期刊论文10篇、专利33项（其中11项已授权）。