里程碑！FDA首次批准基于NGS的大型致癌基因组合作为体外检测标准

原文始发于微信公众号（药时代）：里程碑！FDA首次批准基于NGS的大型致癌基因组合作为体外检测标准

撰文 |紫薯

2017年11月16日

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2017年11月16日，FDA批准了纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）的MSK-IMPACT下一代测序肿瘤分析测定组合为标准的体外诊断检测手段。这是FDA第一次批准大规模的致癌基因诊断组合，包括468个致癌基因。

同时，最近在费城召开的三方会议（AACR-NCI-EORTC）有一个专题叫基于基因组的临床试验的挑战与机会（Challenges and Opportunities of Genomic Based Clinical Trials）。多个国家或大的研究机构更新了他们的患者测序、研究及临床实践的项目进展。我们借此小结，比较一下他们的优劣势，（主要是MSK-IMPACT和NCI-MATCH），以及如何更好地利用这些资源。

只进行基因组测序，不进行临床试验的不在这次小结之列，比如，TCGA、Foundation Medicine有许多基因组测序数据，但不直接主导临床试验。

MSK-IMPACT

2014年5月20日，MSKCC接受了亿万富翁Marie-Josée和Henry R. Kravis的一亿美元捐赠，成立Marie-Josée and Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology (CMO)，开始大规模的针对晚期肿瘤患者的测序分析研究及精准靶向临床试验。最初的目标即为在运行一年内测序10000名患者。

截止到去年底，MSKCC完成超过万人的测序，结果发表在《自然-医学》上。数据分享在网址：http://www.cbioportal.org/study?id=msk_impact_2017。

至2017年10月份，统计的测序数目突破2万人，达到21645。最近一年，MSKCC平均每个月测序大约720名患者样品。

我们之前介绍过MSKCC的一些万人测序情况。

MSKCC最初的2894 名患者的样品用的是341致癌相关基因组合，随后的9880样品基因组合增加到410，而最新的8871样品开始使用468个致癌相关的基因组合。

作为精准靶向疗法的领头羊，MSKCC给我们树立了一个非常好的榜样和模板: 测序、研究、临床兼顾。

利用丰富的测序数据，MSKCC今年发表了多篇高质量的研究文章，影响最大的即是发表在《自然-医学》上的万人测序分析 。以及之前发表在《癌症-发现》上对肺癌测序数据的详细分析。

同时，MSKCC的研究人员也利用自己的致癌基因组合测序分析了对MSH-high预测的可行性，提出一个MSIsensor score模型，再次表明结直肠癌含有最多的MSI-high突变，能够从免疫疗法中获益。

由于MSK对许多患者同时收集了血液样品和组织样品，他们也对液体血检与组织活性进行了比较，丰富了我们对二者应用的经验。

当然，最看好的还是MSK的临床医生进行的基于测序导向的积极的靶向及免疫临床实践。特别是对众多人群比例较低，小众的可靶向突变的临床试验的巨大贡献。比如以前认为几乎不可行的罕见的NTRK1-3融合突变的临床试验，LOXO Oncology公司在短短2年募集到50多名NTRK融合突变的患者，在今年的ASCO上公布了积极的临床数据，一炮走红。而MSK-IMPACT从两万名测序患者中可以贡献约40名NTRK融合突变的患者。而FDA对如此罕见的患者群体的NDA要求大约也是50名患者。MSKCC一家之力，两年的时间几乎就可以完成如此罕见的临床试验所需患者需求。

又比如MSK-high的临床试验。首个获批的非组织依赖的广谱型免疫疗法于今年5月23日获得FDA批准，其中在多个临床研究中心，经过多年的努力总共招募到149名患者。而依照MSKCC现在的进度，只需一年就可以独立完成这些临床试验患者的募集。这也是为什么当初在John Hopkins主导获批的MSH-high的PD-1疗法临床试验的Luis Diaz最近被吸引跳槽到MSKCC的主要原因。资源优势太诱人了。

这里的列表总结了部分MSKCC正在主导的靶向疗法的临床试验。相当数量的国内患者也参加到MSKCC的靶向疗法临床试验。对照下表中的内容，就可以初步判断患者的致癌突变是否适合MSKCC的靶向疗法临床试验。

从表中我们也可以看出，MSKCC的临床试验基本上集中在最新一代的靶向药上。这一点与NCI-MATCH是非常不同的。NCI用纳税人的钱为纳税人服务，选择的试验臂尽量是最靠谱的，经过验证的。首先选择FDA获批的药物，没有获批的药物可用，才会选择最新的临床药物。

NCI-MATCH

美国国家癌症研究所 (NCI) 于2015年8月12日启动NCI-MATCH。配合Obama的精准肿瘤登月计划。最初有10个治疗臂，目标是收集测序3000名患者。

主要目标：对非组织依赖的靶向疗法的延伸探讨；评估耐药机制；探讨新发现的变异癌症基因的可靶向性。

总体来讲，这3个目标是非常务实的。测序本身只是第一步，如果之后的结果分析利用不确实，可行，那么只是大规模的测序价值非常有限。比如说对于第一点，我们已经知道，BRAF V600E在黑色素瘤中应答率很高，但在结直肠癌中却不是驱动致癌因素，因而应答率也非常低。而最近火热的LOXO Oncolgoy 的TRKs 抑制剂Larotrectinib (LOXO-101)，在多达17 种不同的肿瘤中均有不错的应答。

那么其它的几十个致癌驱动靶点的抑制剂在不同的组织中的应答率到底是什么情况呢？

有时候，因为不同肿瘤的突变人群比例差异很大，开发临床试验适应症总是集中在患者最多的肿瘤类型，很多时候也无法顾及突变率较少的类型。比如我们知道，ALK融合突变主要集中在非小细胞肺癌患者中，2011年辉瑞最早获批的ALK激酶小分子抑制剂Crizotinib只限于这个适应症。包括后面3个已经获批的二代ALK TKIs，以及宅正在NDA的辉瑞的三代Lorlatinib均是集中在非小细胞肺癌上。而ALK融合突变在许多其它的肿瘤也有发生，如肾癌、结直肠癌、胆管癌等等，特别是在神经胶质瘤中，有较高比例的ALK点突变，也是驱动致癌因素，那么ALK TKI究竟在他们中间应答不应答呢？应答率是高还是低？NCI-MATCH的目标之一就是要解决这个问题。更加小众，罕见，却非常实用，也是制药公司不愿意尝试的方向。

NCI-MATCH最初3个月筛选了795个患者样品，大大超出预期，2015年11月起停止接受新样品，消化吸收已有的数据。

2016年5月重新开始接收新的患者样品，试验臂增加到24个，目标提高到6000名患者的测序、筛查、临床试验。

2017年3月，试验臂增加到30个。

2017年7月，筛选患者数量达到6000名，提前两年完成目标。

非常希望看到，NCI能够在统一致癌突变伴随诊断上增加一些投入，能够标准化一些检测手段，制药公司都能够使用，从而能够大大降低不同公司各自为战，都要开发自己的伴随诊断手段，增加了开发成本和不确定性。

西班牙的VHIO

特别提一下西班牙的VHIO临床试验进展情况。虽然他们的患者不多，但是他们的方向非常明确，有效。印象非常深刻。

口号很响亮：Data is useless without interpretation, context, application, reiteration.

没有良好的解读，内容，临床应用，重申，那么测序数据将是一文不值。

他们也积极参与了ROS1、NTRK等最近流行的临床试验。同时积极研究新型的致癌突变的临床解决方案，令人赞叹。

其它的众多大的医疗机构癌症中心也在努力建立自己的测序，研究，临床一体化体系。这样的新型的研究中心就如同韩信带兵，多多益善。

这里列表总结了不同的癌症中心的测序、临床进展情况。

小结

Size MATTERs。

显然，MSKCC测序患者数量最多，比其它所有项目的总和还多，其测序、临床的能力可能已经接近饱和。但最终，随着测序技术的更加普及，便宜，其它的癌症中心应该能够逐渐赶上。随着将来更多的癌症临床试验中心的测序组合获得FDA的认可，也许制药公司将来可以不用单独开发伴随诊断，而是可以直接使用临床试验中心的检测手段。

量变引发质变。

更多的致癌突变测序检测结合靶向临床试验会吸引到更多的制药公司开展更多的临床试验，如同一个雪球效应，必将使得个性化疗法在将来有更多的靶向、免疫药物可以选择。患者、临床医生、生物制药公司都能够从大规模的测序、研究、靶向临床试验中获益。

参考文献：

1. https://www.genomeweb.com/molecular-diagnostics/fda-approves-mskcc-tumor-profiling-test-accredits-ny-state-health-department.

2. Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients. Zehir A, etal. Nat Med. 2017 Jun;23(6):703-713. doi: 10.1038/nm.4333.

3. Comprehensive detection of germline variants by MSK-IMPACT, a clinical diagnostic platform for solid tumor molecular oncology and concurrent cancer predisposition testing. Cheng DT, etal. BMC Med Genomics. 2017 May 19;10(1):33. doi: 10.1186/s12920-017-0271-4.

4. Memorial Sloan Kettering-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (MSK-IMPACT): A Hybridization Capture-Based Next-Generation Sequencing Clinical Assay for Solid Tumor Molecular Oncology. Cheng DT, et al. J Mol Diagn. 2015 May;17(3):251-64. doi:10.1016/j.jmoldx.2014.12.006.

5. http://www.newswise.com/articles/landmark-analysis-from-memorial-sloan-kettering-reveals-genomic-tumor-sequence-of-more-than-10-000-cancer-patients-using-msk-impact

6. OncoKB: A Precision Oncology Knowledge Base. Chakravarty D. et al. JCO Precision Oncology, May, 2017. DOI: https://doi.org/10.1200/PO.17.00011.

7. Reliable Pan-Cancer Microsatellite Instability Assessment by Using Targeted Next-Generation Sequencing Data. Middha S. et al. JCO Precision Oncology, Sep, 2017. DOI: 10.1200/PO.17.00084.

8. Therapy-Related Clonal Hematopoiesis in Patients with Non-hematologic Cancers Is Common and Associated with Adverse Clinical Outcomes. Coombs C, et al. Cell Stem Cell. 2017 Sep 7;21(3):374-382.e4.doi: 10.1016/j.stem.2017.07.010.

9. Mutation Detection in Patients With Advanced Cancer by Universal Sequencing of Cancer-Related Genes in Tumor and Normal DNA vs Guideline-Based Germline Testing. Mandelker D et al. JAMA. 2017 Sep 5;318(9):825-835. doi: 10.1001/jama.2017.11137.

—— 延伸阅读 ——

MSKCC的468个基因名单

（蓝色：临床验证的；红色：新增加的）

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作者： 紫薯

出处： 药时代（ID：drugtimes）

编辑：Walker 配图：网络

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