原文始发于微信公众号(药时代):液体活检市场前景浅析:千亿美元的大金矿还是画大饼,白日梦?
撰文 |紫薯
2017年2月26日
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引言
成功开创无创血液产检的香港中文大学卢煜明教授,正在进行大规模的鼻咽癌和肝癌早期血检诊断临床研究,这次他还会成功吗?
正文
得益于测序和检测技术的迅猛发展,最近有关液体活检(liquid biopsy)的报道越来越多。自2013年以来,每年发表的文章数量正式进入井喷模式,几乎以翻倍的速度在增长[1]。
前文小结了肿瘤液体活检伴随诊断的进展[2]。随着Roche的cobas EGFR敏感突变伴随诊断试剂盒在2016年6月1日获得FDA的批准,肿瘤液体活检的市场算是正式开启了。肿瘤液体活检伴随诊断虽然至关重要,却只是肿瘤活检市场预期的一个小角色。
液体活检被评为2015年MIT十大科技突破之一[3]。对液体活检市场的前景预期,分歧很大。JP摩根预计全球市场潜力为230亿美元。高盛预计美国的市场潜力为140亿美元。PiperJaffray 2015年发表的液体检测市场调研报告,预计将来的美国市场可以超过300亿美元 [1]。Illumina 的 CEO Jay Flatley最乐观,预计全球市场可以达到1000-2000亿美元 [4]。
两年来的进展是否支持PiperJaffray和其它投行的市场预期? 我们这里简要分析一下。
液体活检现今可以预见的市场主要分布在三个方向,无创产检 (Non-invasivePrenatal Testing (NIPT)),器官移植和肿瘤活检。
【无创产检】
无创产检(NIPT)主要是母亲血液的DNA测试,用于筛选胎儿染色体非整倍体的异常,例如唐氏综合征,Edwards综合征和Patau综合征,或性染色体不规则性,如特纳综合征。测试还可以用于确定婴儿的性别和Rh血型。
现在,无创产前检查多适用于有特定风险的女性。无创产前测试提供harmony,verifi,Panorama,informaSeq,VisibiliT,PrenaTest,BambniTest和其他测试。NIPT是迄今市场前景最明郎的液体活检方向。PiperJaffray预期NIPT市场潜力为20亿美元 (美国市场)。2015年的全球实际销售已经达到8亿美元,2016年11亿美元,增长迅速。
由于高收入国家的平均产妇年龄不断上升,唐氏综合征等染色体异常的新生儿的出生率明显增高(30岁是个分水岭,早婚优育的基因理论基础),养育儿童的费用不断上涨,促进了NIPT全球市场的快速发展。预计2022年销售可以轻松超过20亿美元。美国是产前血检最大的市场,占销售的一半以上。美国外的市场发展较慢,但潜力庞大,最乐观的预计全球销售峰值可高达100亿美元。
NIPT已经在各个方面颠覆了传统产前检测的实践。比如,唐氏综合症发病率约占新生儿的八百分之一,患病幼儿发育延迟,存在智力缺陷和健康问题。以前传统的唐氏综合征基因检测需要使用羊膜穿刺手术,对产妇和胎儿均是极大的创伤,且有较高的流产风险 (0.5%)。Sequenom于2011年首先推行NIPT临床检查唐氏综合征以来 (首先应用于35岁以上高危产妇),至2015年,已经在全球50个国家,检查测试超过70万例,给广大产妇带来了便利,降低了风险。据PiperJaffray2015的推测,NIPT已经取代了超过56.6%的传统羊膜穿刺术。同时,2015年,美国妇产科医生协会取消了NIPT35岁高危年龄限制,这将大大促进NIPT的进一步推广。
在美国,有四个主要的无创产前检测公司,包括Ariosa(被Roche收购),Natera,Sequenom (被Labcorp收购)和Verinata(被Illumina收购)。从收购的活跃程度看,大公司非常看好NIPT这个方向。
这里要特别一提NIPT的先驱,香港中文大学的卢煜明(Dennis Yuk-ming Lo)教授。受到血液中存在游离肿瘤DNA(ctDNA)的启发,卢博士最早在1988年发表文章,报道血液中存在微量胎儿DNA(cell free fetal DNA)的证据。1997年,卢教授报道了用于鉴别孕妇胎儿Y-染色体异常的血浆DNA检测方法[5]。卢教授授权Sequenom开发NIPT筛查唐氏综合症等技术。迄今为止,卢教授发表文章超过250篇,对NIPT的发展做出了突出的贡献 [6,7,8]。2016年,卢教授获得了中国首届未来科学大奖,及ThomsonReuters的诺奖提名。NIPT检查已经渐成主流检查。从传统技术到新技术的发展速度之快,据说正在创造现代医学诊断技术转换的纪录。
【无创器官移植检测】
人体的免疫系统识别移植器官为外源并释放巨噬细胞和T细胞以破坏外来组织。在急性细胞排斥期间,移植的细胞与肿瘤细胞以类似方式,通过细胞凋亡的形式将游离的DNA(Donor-derived cell-free DNA (dd-cfDNA)) 释放到血液中。移植液体活检可定量测量供体来源的cfDNA浓度。相对于患者的cfDNA,供体来源的cfDNA的含量的升高表明更多的供体细胞死亡并且可能发生急性细胞排斥。因为这些测试能够检测到早期细胞排斥反应和死亡,dd-cfDNA可以更频繁地,定量地和更安全地检测免疫排斥反应。
PiperJaffray认为移植排斥液体检测是一个20亿美元的潜在市场,肾脏占移植市场的大部分。美国主要有三家公司在开发相关检测。CareDx的心脏cfDNA测定试剂盒已经作为研究用途商业化,作为其临床Allomap基因表达测试的辅助手段使用。最近,CareDx计划推出其肾脏cfDNA测试 [1]。
其它公司,如Chronix Biomedical 和 Transplant Genomics也在开发肾脏dd-cfDNA检查。
【肿瘤液体活检】
相比NIPT,肿瘤液体活检整体上还处在早期阶段。
肿瘤液体检测可以细分为:肿瘤早期筛查(15B),靶向药物伴随诊断 (1.7B),患者病情跟踪检测(5B),患者复发追踪检测(6.9B)。PiperJaffray分别给出了市场潜力预期。
肿瘤游离DNA(ctDNA)的发现远早于胎儿游离DNA(cellfree fetal DNA),但在市场开发上,至少迄今为止,NIPT要比肿瘤液体检测成功得多。肿瘤液体活检最近的加速,也部分受到了NIPT市场快速成长的激励。当然,肿瘤液体活检的市场潜力要大得多。美国至少有超过38家公司在开发肿瘤液体活检技术,如Guardant Health Inc., Trovagene Inc.,Genomic Health Inc. 和 Foundation Medicine Inc.等。发展最快的方向是肿瘤液体活检伴随诊断,Roche的非小细胞肺癌EGFR敏感突变试剂盒终于在2016年中获得FDA的审批,正式开始兑现肿瘤液体活检的潜力。肠癌的KRAS突变液体活检伴随诊断有望今年提交FDA批准。但是,伴随诊断与肿瘤早期筛查相比,只是一个较小的市场。大家争议最大的在于肿瘤早期筛查到达是多大的市场,这也决定了液体检测容量的上线。当然,我们说的千亿美元的白日梦(pipedream)也主要是指这一部分。
关于靶向用药伴随诊断与跟踪检测,我们前面介绍过 [2],这里主要讨论肿瘤早期筛查这一最具争议部分。
我发现,对肿瘤液体早筛热情最高的多数是IT技术出身的,包括最近获得10亿美元注资的从Illumina剥离出来Grail公司的总裁,Jeff Huber,之前是谷歌多年的高管,认为这是一个74亿人的市场。Grail计划最早于2019年推出1000美元的早期肿瘤液体检测产品,(最好是通用试剂盒)。这个,加一下,还不止是千亿的市场呢!而Grail最大投资者包括亚马逊的总裁Jeff Bezos,微软的BillGates等。Gates 最近吐槽,如果重新选过,他钟爱的三个方向之一就是生物技术,看来Gates计划投个潜力是追梦级的。
卢煜明教授开创了无创产检NIPT的先河的同时,也是坚定的肿瘤液体早筛的支持者和实践者。卢教授的目标很明确,“利用每年的血液常规检测,发现癌症,在它是可治愈的早期!Anannual blood test that finds cancer while it’s curable.”这需要大量的临床数据来验证肿瘤液体早期筛查的可行性。为此,卢教授针对中国国情,选择了肝癌和鼻喉癌作为突破点,开展了全球最大的临床跟踪早期肿瘤筛查。对于肝癌,卢教授正在跟踪1000名乙肝患者,定期进行血检DNA,用来比较分析,能否在超生检测到肿瘤之前用ctDNA的方法首先检测到。据卢教授报道,肝癌液体活检技术的灵敏性可达85% [9]。
另外一个更大的临床试验是只在南方中国人群中高发的鼻喉癌。鼻喉癌的致癌因素可能综合了吃咸鱼,喝高温煲汤,病毒感染和特定的基因变异等,使得中国南方人群成为高危人群,发病概率高达六十分之一。研究计划招募20,000健康的香港中年人。最初完成的10,000初检跟踪,发现了17例鼻喉癌患者,其中13例处于最早的一期。检测的灵敏性高达96%。而这些一期患者如果不参加ctDNA早期血检,很可能没有发觉自己已经是鼻咽癌早期。从卢教授的初步结果来看,前景的确不错。我们还需要更长的时间,也许5-15年,来验证,筛选,完备技术和完善临床数据。
可是,有人等不及了,Pathway Genomics在没有经过FDA批准的情况下,开始销售其早期肿瘤检测试剂盒给健康人群,结果收到FDA的警告信,称其在没有科学证明的前提下推出此类检测试剂盒,可能对大众的健康是个威胁。再次给FDA点个赞,急功近利要不得。显然,FDA对肿瘤早期液体活检筛查的推行还没有准备好。而液体活检的早筛也的确有诸多硬伤:
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测序的灵敏性可能还不够。现在的测序技术勉强能够测试晚期肿瘤患者的ctDNA。对早期肿瘤相对很小的情况下,分泌到血液中的ctDNA的量也会大大减少,难以准确地检测到致癌突变和其它变化。
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检测到了致癌驱动突变,并不意味着就有肿瘤发生,可能会有较高的假阳性。
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即使发现突变,预测到肿瘤发生,确定肿瘤的发生位置也不容易,特别是在早期。
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最后,发现确认了的早期肿瘤,如何干预治疗才不是过度。
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还有,说服支付方,医生,健康人群使用这些检测也需要大量非常积极的临床数据的支持。
结语
总之,肿瘤液体活检早筛,有潜力会像NIPT一样给人们带来颠覆性的健康医疗体验,也可能只是一个美好的’白日梦‘。答案可能还需要5-15年才能揭晓。毕竟,肿瘤不是一种疾病,而千千万万种不同的病因造成的异质病。
除了上面提到的cfDNA在液体活检中的应用,还有许多其他的检测手段,如游离肿瘤细胞(CTC),外秘体(exosome)等还处在较早期的应用阶段。其它的应用领域也开始启动。期待液体活检领域给我们带来更多新技术,新应用,新便利,更多的梦想变成现实。
参考文献
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Piper Jaffray:The2015 Liquid Biopsy Report.
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厉害了,肿瘤液体活检!cfDNA伴随诊断成功案例分析。药时代, 2017-2-12。
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10 Breakthrough Technologies 2015 – MIT Technology Review.
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Bloomberg news, 2016-4-6. Bezos, Gates Chase Dream of a Blood Test That Detects Cancer—Cancer Blood Test: A $200 Billion Market or Just “A Pipe Dream”?
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Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF, Rai V, Sargent IL, Redman CW, Wainscoat JS. Lancet. 1997,350(9076):485-7.
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Prenatal Diagnosis Innovation: Genome Sequencing of Maternal Plasma. Wong FC, Lo YM. Annu Rev Med. 2016,67:419-32. Review.
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The Long and Short of Circulating Cell-Free DNA and the Ins and Outs of Molecular Diagnostics. Jiang P, Lo YM. Trends Genet. 2016,32(6):360-71. Review.
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Noninvasive prenatal diagnosis: from dream toreality. Lo YM. Clin Chem. 2015 Jan;61(1):32-7.
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Lengthening and shortening of plasma DNA in hepatocellular carcinoma patients. Jiang P, etal.Proc Natl Acad Sci U S A. 2015, 112(11):E1317-25.
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Origins, structures,and functions of circulating DNA in oncology. Thierry AR, et al.Cancer Metastasis Rev. 2016,35(3):347-76. Review.
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作者: 紫薯
出处: 药时代(ID:drugsns)
编辑:Walker 配图:网络
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