夏彬 | 液体制剂的模拟仿真技术

原文始发于微信公众号（药时代）：夏彬 | 液体制剂的模拟仿真技术

引言

大家好，DOE工具篇（1-5）终于更新结束，感谢大家的支持和鼓励。

正所谓：好马配好鞍。各位朋友有没有从笔者介绍的软件中找到自己心仪的一款呢？有需要的朋友可以直接给公众号留言，未来可以考虑出一个专题系列针对某个工具的详细教程哦。

今天，我们换个话题：聊聊模拟仿真技术。大部分朋友估计一看到这个名词就头大，晕乎乎的，根本不知所云：什么动力、涡轮运动；什么粒子碰撞。

图1 仿真模型

模拟仿真，简单说：采用计算机辅助设计技术，构建外在模型（设备）、内在模型（颗粒、液体）以及运动方式等来模拟实际运行情况。随着计算机CPU、GPU高度发达的现在，短时间进行大规模的数据量的计算增加了普通大众也能参与的可能。

那么，如果能在计算机上采用模拟仿真的方式得到初步的结果，然后再在生产规模进行少批量的验证（我们都知道商业批的生产价格是十分昂贵的），怎么想都是十分美好的事情呢。

可是，这块需要的能力太高了：不仅需要物理化学的知识、制剂知识、计算机能力，甚至还需要CAD的能力。那么，有没有比较容易和简单理解的工具呢？ OK，笔者就带大家来了解一款轻量级仿真模拟工具。

正文

如果问，制剂难在哪？很多朋友第一个念头就是：放大。做制剂的朋友一定看过这本书（没看过的朋友，建议入手一本）。

图2 制剂放大书籍

书里大量的采用无量纲分析来作为放大的理论，对数学基础较弱的朋友有点难度；但是，今天笔者并不是要带大家来继续研究“弗罗德数”、“雷诺数”。

我们将书翻到88页：

图3 88页内容

看到：Liu和Neeld采用VisiMix… 是的，我们今天的主角：VisiMix。

一、初识VisiMix

看名字，VisiMix=Vis(可视)+Mix(混合)=可视化混合模拟软件。Bingo!最早的时候VisiMix只有一款Turbulent，经过多年的发展，也慢慢的增加了 Laminar、DI、RSDE、Pipeline、Visicel。

我们今天还是来看看它的核心能力-混合模拟，看看它都能干些什么，以下是它能力的列表：

1. 液-液混合

2. 液-固混合

3. 气-液混合

4. 热和质量交换

5. 牛顿和非牛顿介质

…

图4 初识VisiMix

二、简单的例子来操作

我们选择常见的“液-固混合“为例子。为什么采用这个例子，很简单，因为我们经常需要溶解（比如包衣液的欧巴代，什么时候能混和均匀？可能我们大部分朋友只知道搅拌混合30min、1h之类；又比如我的API需要在介质里混悬上药，那么搅拌到什么程度，我们可以认为混合均匀而不是有沉淀或者蓄积呢？）。下面，笔者就来带大家初窥这个问题。

2.1 问题所在

常常这类问题，我们有已知条件：

1. 搅拌器（高度、直径、里面装的液体的高度）；

2. 搅拌桨（形状参数）

3. 物质（对于介质：一般为水或醇，这里假设；对于固体：密度、粒径范围。固相浓度）

而我们需要回答问题：评估悬架速度（Just SuspensionSpeed，简称JSS）。 而JSS是叶轮的最小转速（确保不会导致固体颗粒沉淀在搅拌器底部）。

2.2 解决问题

第一步：选择合适的搅拌器

图5 选择搅拌器材质

第二步：输入搅拌器合适的参数

图6 搅拌器参数设置

第三步：选择搅拌桨

图7 选择搅拌桨种类

第四步：选择合适的搅拌桨参数及位置（高度）

图8 输入搅拌桨参数

这样基本的搅拌器外在模型（设备）已经建立完成。我们接着往下设置内在（固-液）：

第五步：设置介质的性质

图9输入介质参数

第六步：设置固体性质

图10 设置固体性质

OK，到现在，我们的混合模型就算建立完成。

我们运行下看看呢：

图11 60RPM下的不均匀性的分布图

注意：60RPM哪里来的呢？各位朋友看下面这张图：

看结果，60RPM的不均匀性大概在20%左右。20%太高了，说明我们的转速还可以加大，加大后是不是不均匀性就能降低呢？

图12 85RPM下的不均匀度图

啊哈，果然降低了，变成15%左右了。

尾声

这块内容需要的知识和能力要求非常高，建一个好的仿真模型需要大量的工作，所以，并不推荐新手直接就开始这块的内容。当充分了解了物质的性质、设备的状态、运行的方式等综合内容，有兴趣可以尝试。

夏彬 统计SME

工程师、医学硕士、LeanSigma黑带大师、国际知名统计学软件公司程序测试员。现任上海合全药业制剂项目部组长，负责业务相关数据工作，指导和参与二十余个QbD & DoE项目的设计、开展和统计分析。内容包括：传统统计、实验设计、数据挖掘、机器学习技术等开发和应用。精通Minitab、JMP、Design Expert、Python等软件。迄今，发表核心期刊论文10篇；专利33项（其中11项已授权）。

DOE工具5——JMP篇-1（DOE系列之七）

DOE工具4——Statgraphics篇（DOE系列之六）

DOE工具3——MODDE篇（DOE系列之五）

DOE工具之二 —— Minitab篇（DOE系列之四）

DOE工具之一 —— Design Expert篇（DOE系列之三）

处方工艺DOE之我见（系列之二）

处方工艺DOE之我见（系列之一）

原创首发 | 从疫苗事件看当今制药工艺设计

欢迎联系我们！drugtimes@qq.com