作为新药投资人或者bitoech公司的创业者，其实很多时候关心的核心问题就是立项策略和首要管线的临床策略。刚刚我列的上述问题其实都是涉及到立项和临床，这两个又是相互关联且十分重要的。实践中，我也发现很多新药创业者其实没有想明白上临床要选什么样的病人，解决具体的什么临床问题，而是把精力过多集中在所谓的临床前部分指标的差异化上，却不能把这些差异化和选什么样的病人联系起来，这个是让我觉得比较头疼的问题。所以，今天写这篇文章就相当于一个案件侦破，根据目前的公开信息，看看有什么蛛丝马迹摸索一下，试着分析开发者当时的立项和临床是怎么想的，我们能从中学到什么。从HER2CLIMB2期临床的入组病人可以看出来，有47%接近一半的病人都是脑转移患者。或许可以从脑转移这个入手。这个时候有人会说，这个多容易想到啊，曲妥珠、帕妥珠和TDM-1都有单抗，过不了血脑屏障，所以对于这些进展的且脑转的病人用小分子的HER2 TKI应该是理所当然的啊，这样就能提高过BBB的概率，增强治疗效果。这个说法似乎没错，问题是：经查询文献，拉帕替尼，阿法替尼、来那替尼都做过脑转患者的临床试验，但是临床数据显示和使用单抗相比没有任何疗效获益，反而部分副作用更明显，比如拉帕替尼。所以，矛盾点在于为什么他们不行，图卡替尼却能行？或者说，站在之前的时间点，明知道前面几个HER2小分子在脑转上都没啥进展，为什么图卡替尼的开发者敢做脑转患者的临床？图卡替尼开发者肯定不会傻到就凭上面想当然的想法和高选择性的体外数据就往前冲吧？一定是有一些临床前数据能证明图卡替尼在脑转患者中的不一样的差异化。功夫不怕有心人，我还是挖掘到了当年图卡替尼的临床前数据，只是那个时候不叫图卡替尼，叫ARRY-380。这里也说下它的来龙去脉，Tucatinib代号很多，比如Irbinitinib，ARRY-380, ONT-380这些都是它的名字，毕竟也是几易其手，不容易啊。事情是这样捋的：这个化合物最初是由ARRAY研发出来，所以代号叫ARRY-380。后来在2014年授权给了Oncothyreon，所以代号叫ONT-380。当时的交易是Oncothyreon付了2000万美金的首付款和后续的里程碑。并且还有一个交易条款是，如果协议生效后3年内，Oncothyreon又被别人收购了，Array还可以获得高达2.8亿美金的里程碑付款，此外，未来还可以获得净销售额的两位数的royalty。然后，2016年，Oncothyreon又改名了叫Cascadian，改名的原因是要从原来的治疗性疫苗转型成癌症靶向治疗，所以要改头换面（估计之前的管线实在混不下去了）。再然后，2018年1月，Seattle Genetics以6.14亿美元收购Cascadian从而获得Tucatinib，不知道那个条款是否过期作废。如果你记性不差，一定知道Array就是那个被辉瑞花114亿美金收购的公司。它是个神奇的CRO公司，研发了很多非常有前途的分子，比如礼来收购的Loxo，罗氏收购的Intermune，新基收购的Ventirx，这些资产的背后都有Array早期贡献的成分。包括大家关注的Mirati最知名的KRAS抑制剂，最初也是Array搞出来的。好了，回归正题，看临床前数据。在肿瘤皮下移植模型中，ARRY-380和拉帕替尼都显示了活性，但是在颅内移植模型中，ARRY-380都增加了存活率，比拉帕替尼要效果好很多很多。在颅内移植模型中，拉帕替尼和溶媒组基本上一个德性。好了，那么测一下化合物在PLASMA和BRAIN的浓度值吧，看看有啥区别，阳性对照组还是选的拉帕替尼。再接着看下面这个图，看具体的BPR比率分析：从上图可以看出，在用药后0.5和1小时这两个时间节点，380的比值拉帕替尼的比值2倍不到，后面2个时间节点还比拉帕替尼小。所以单独从这个角度来说，似乎也说明不了380过脑效率高的事情。但是，注意后面第三列，380的代谢产物AR0040993，其在1、2、4小时的时间节点检测时，BPR比值都显著高于拉帕替尼和380，而且这个代谢产物在体外实验中显示和380一样的靶标抑制活性。没完，再看下图：这是检测了在脑组织中HER2磷酸化的实验在脑组织中阻止HER2磷酸化的实验中，380比拉帕替尼显然要给力很多。下图展示了另外一个模型：在BT-474 HER2阳性的乳腺癌颅内移植模型中的情况。红色是拉帕替尼，蓝色是来那替尼，绿色是380，显示380的存活率明显高于拉帕替尼和来那替尼。当然，临床前的数据再好也得上临床见真招。开发者他们在美国开了5个SITE，开启了一个1B的非随机开放性临床。从2013年11月底开始，入组60例患者，到2015年12月15日并完成所有患者的治疗。后来根据截至到2017年6月30日的成熟数据，试验结果发表在柳叶刀上。在22％的患者中，PFS超过了17个月，这其中41％都是脑转移患者，没有严重的毒性反应。14例可评估症状的脑转移患者中，1例脑部CR，4例脑部PR，其余9个脑部SD。文章的结论我直接引用英文了：In conclusion, tucatinib represents a promising new therapy with potent and highly selective HER2 targeting that offers a favourable side-effect profile and demonstrates systemic and parenchymal brain activity when used in combination with standard dose capecitabine and trastuzumab in patients with HER2- positive metastatic breast cancer. Further studies with tucatinib and this drug combination are warranted.重要信息我都标红了，结论就是有戏，进一步可以在二期的HER2CLIMB试验中验证在脑转患者的疗效获益。再然后，就有了文中前面提到的惊艳的PFS和OS均显著延长的试验结果，该结果也发表在了新英格兰杂志上。最后，大家可能还是好奇这个所谓的high selective HER2 TKI到底选择性有多高。我截个图吧，自己看。临床未满足需求的背景信息：目前HER2阳性转移性乳腺癌患者的标准治疗方法是一线曲妥珠单抗加培妥珠单抗和紫杉醇，然后二线是TDM-1。如果疾病继续进展，那就没有标准疗法了。对于这种情况，临床上目前常用的治疗方案一般就是包括HER2小分子抑制剂比如拉帕替尼+曲妥珠单抗，或拉帕替尼+卡培他滨，或曲妥珠单抗+化疗，再或者就是去参加一些新疗法的临床试验。据文献报道：约有30–50％的HER2阳性晚期乳腺癌患者会发生中枢神经系统（CNS）转移，每年的风险约为10％，其中一半会因脑部发展而死亡。在接受早期HER2阳性乳腺癌治疗的患者中，也发现脑转移的风险增加。 HER2阳性乳腺癌患者的脑转移通常是复发部位中排第一的。另有文献指出：目前针对HER2阳性乳腺癌脑转患者的全新系统性疗法的临床有效性数据很少，因为这些患者大多都被排出在临床试验入组之外。现有可以参靠的数据就是一些单臂前瞻性试验和回顾性研究，针对这部分患者，当前没有任何获批的系统性标准疗法。所以，HER2阳性转移的三线乳腺癌患者+脑转=铁铁的临床未满足需求下图是Seattle Genetics公司对于图卡替尼接下来的进攻路线的计划：
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