HER2差异化: 他们不行,我行。

 

作者:优选资本  陈峰  

记得春节前在同写意北京问道2020论坛上我给大家埋了个包袱,说节后给大家再说一个老靶点差异化的成功案例分享,春节疫情期间天天在家操练厨艺,拖到现在这下终于写出来给大家交代下。

 

2019年12月,Seattle Genetics公司宣布,美国FDA授予其HER2特异性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂Tucatinib突破性疗法认定,用于与曲妥珠单抗trastuzumab)和卡培他滨capecitabine)联用,治疗不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。Seattle Genetics公司计划于2020年第一季度向美国FDA递交新药申请(NDA)。这不就是个典型的Me Too成功的案例吗?这么老的靶点,还能做出自己的生存空间和临床价值,获得FDA突破性疗法认定,想想都觉得有多不容易。

 

那么到底做出了啥成绩,值得这么傲娇?

 

一项名为HER2CLIMB的2期临床试验表明,使用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨三联疗法的患者,与对照组(安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨)相比,无进展生存期PFS)、总生存期OS)都有了明显的改善。

 

这是一项随机,双盲,含对照组的关键性临床研究,共有480例患者入组,先前曾接受过曲妥珠单抗,帕妥珠单抗和T-DM1治疗,其中47%患者存在脑转移。

 

结果表明:

1、图卡替尼联合组1年无进展生存率为33.1%,安慰剂联合组为12.3%,无进展生存期的中位数分别为7.8个月和5.6个月;

2、图卡替尼联合组2年总生存率为44.9%,安慰剂联合组为26.6%,中位总生存期为21.9个月和17.4个月。

3、在患有脑转移的患者中,图卡替尼联合组1年的无进展生存率为24.9%,安慰剂联合组为0%,中位无进展生存期分别为7.6个月和5.4个月。

 

HER2差异化:  他们不行,我行。

 PFS数据

 

HER2差异化:  他们不行,我行。

  OS数据

安全性方面用药组和对照组差不多,图卡替尼组的55%发生≥3级不良事件(AEs),而对照组则为49%。在图卡替尼组中有6例与AE相关的死亡,在对照组中有5例。

 

好了,到上面展示的临床数据很多文章都提到过,但是显然没有满足我们的好奇心。我们关心的是:

 

1、作为后来的跟随者,一个老得不能再老的HER2靶点,是怎样做到上述差异化的?PFS显著延长已经不容易了,OS做到显著延长,这个在肿瘤中可不是那么容易的事情。何况入组病人还是被曲妥珠、帕妥珠和TDM-1治疗过的。有人会说或许这是因为图卡替尼选择性提高了,这个显然不能说服我,BTK的例子有公司已经很好的说明了这个问题。

 

2、前面已经有了拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼,他们为什么没有采用同样的联用策略选择治疗有大量脑转且经曲妥珠、帕妥珠和TDM-1治疗进展的二三线病人呢?为什么这个临床未满足需求的坑被图卡替尼给占上了呢?是什么导致图卡替尼的开发者选择这个细分适应症?

作为新药投资人或者bitoech公司的创业者,其实很多时候关心的核心问题就是立项策略和首要管线的临床策略。刚刚我列的上述问题其实都是涉及到立项和临床,这两个又是相互关联且十分重要的。实践中,我也发现很多新药创业者其实没有想明白上临床要选什么样的病人,解决具体的什么临床问题,而是把精力过多集中在所谓的临床前部分指标的差异化上,却不能把这些差异化和选什么样的病人联系起来,这个是让我觉得比较头疼的问题。
 
所以,今天写这篇文章就相当于一个案件侦破,根据目前的公开信息,看看有什么蛛丝马迹摸索一下,试着分析开发者当时的立项和临床是怎么想的,我们能从中学到什么。
 
从HER2CLIMB2期临床的入组病人可以看出来,有47%接近一半的病人都是脑转移患者。或许可以从脑转移这个入手。
 
这个时候有人会说,这个多容易想到啊,曲妥珠、帕妥珠和TDM-1都有单抗,过不了血脑屏障,所以对于这些进展的且脑转的病人用小分子的HER2 TKI应该是理所当然的啊,这样就能提高过BBB的概率,增强治疗效果。
 
这个说法似乎没错,问题是:经查询文献,拉帕替尼,阿法替尼、来那替尼都做过脑转患者的临床试验,但是临床数据显示和使用单抗相比没有任何疗效获益,反而部分副作用更明显,比如拉帕替尼。
 
所以,矛盾点在于为什么他们不行,图卡替尼却能行?或者说,站在之前的时间点,明知道前面几个HER2小分子在脑转上都没啥进展,为什么图卡替尼的开发者敢做脑转患者的临床?图卡替尼开发者肯定不会傻到就凭上面想当然的想法和高选择性的体外数据就往前冲吧?一定是有一些临床前数据能证明图卡替尼在脑转患者中的不一样的差异化。
 
功夫不怕有心人,我还是挖掘到了当年图卡替尼的临床前数据,只是那个时候不叫图卡替尼,叫ARRY-380。这里也说下它的来龙去脉,Tucatinib代号很多,比如Irbinitinib,ARRY-380, ONT-380这些都是它的名字,毕竟也是几易其手,不容易啊。
 
事情是这样捋的:这个化合物最初是由ARRAY研发出来,所以代号叫ARRY-380。后来在2014年授权给了Oncothyreon,所以代号叫ONT-380。当时的交易是Oncothyreon付了2000万美金的首付款和后续的里程碑。并且还有一个交易条款是,如果协议生效后3年内,Oncothyreon又被别人收购了,Array还可以获得高达2.8亿美金的里程碑付款,此外,未来还可以获得净销售额的两位数的royalty。然后,2016年,Oncothyreon又改名了叫Cascadian,改名的原因是要从原来的治疗性疫苗转型成癌症靶向治疗,所以要改头换面(估计之前的管线实在混不下去了)。再然后,2018年1月,Seattle Genetics以6.14亿美元收购Cascadian从而获得Tucatinib,不知道那个条款是否过期作废。
 
如果你记性不差,一定知道Array就是那个被辉瑞花114亿美金收购的公司。它是个神奇的CRO公司,研发了很多非常有前途的分子,比如礼来收购的Loxo,罗氏收购的Intermune,新基收购的Ventirx,这些资产的背后都有Array早期贡献的成分。包括大家关注的Mirati最知名的KRAS抑制剂,最初也是Array搞出来的。
 
好了,回归正题,看临床前数据。
 
在肿瘤皮下移植模型中,ARRY-380和拉帕替尼都显示了活性,但是在颅内移植模型中,ARRY-380都增加了存活率,比拉帕替尼要效果好很多很多。在颅内移植模型中,拉帕替尼和溶媒组基本上一个德性。
 
HER2差异化:  他们不行,我行。
 
好了,那么测一下化合物在PLASMA和BRAIN的浓度值吧,看看有啥区别,阳性对照组还是选的拉帕替尼。
 
HER2差异化:  他们不行,我行。
 
再接着看下面这个图,看具体的BPR比率分析:
 
HER2差异化:  他们不行,我行。
 
从上图可以看出,在用药后0.5和1小时这两个时间节点,380的比值拉帕替尼的比值2倍不到,后面2个时间节点还比拉帕替尼小。所以单独从这个角度来说,似乎也说明不了380过脑效率高的事情。但是,注意后面第三列,380的代谢产物AR0040993,其在1、2、4小时的时间节点检测时,BPR比值都显著高于拉帕替尼和380,而且这个代谢产物在体外实验中显示和380一样的靶标抑制活性。
 
没完,再看下图:这是检测了在脑组织中HER2磷酸化的实验
 
HER2差异化:  他们不行,我行。
 
在脑组织中阻止HER2磷酸化的实验中,380比拉帕替尼显然要给力很多。
 
下图展示了另外一个模型:在BT-474 HER2阳性的乳腺癌颅内移植模型中的情况。
HER2差异化:  他们不行,我行。
红色是拉帕替尼,蓝色是来那替尼,绿色是380,显示380的存活率明显高于拉帕替尼和来那替尼。
 
当然,临床前的数据再好也得上临床见真招。
 
开发者他们在美国开了5个SITE,开启了一个1B的非随机开放性临床。从2013年11月底开始,入组60例患者,到2015年12月15日并完成所有患者的治疗。后来根据截至到2017年6月30日的成熟数据,试验结果发表在柳叶刀上。
 
在22%的患者中,PFS超过了17个月,这其中41%都是脑转移患者,没有严重的毒性反应。14例可评估症状的脑转移患者中,1例脑部CR,4例脑部PR,其余9个脑部SD。文章的结论我直接引用英文了:
 
In conclusion, tucatinib represents a promising new therapy with potent and highly selective HER2 targeting that offers a favourable side-effect profile and demonstrates systemic and parenchymal brain activity when used in combination with standard dose capecitabine and trastuzumab in patients with HER2- positive metastatic breast cancer. Further studies with tucatinib and this drug combination are warranted.
 
重要信息我都标红了,结论就是有戏,进一步可以在二期的HER2CLIMB试验中验证在脑转患者的疗效获益。再然后,就有了文中前面提到的惊艳的PFS和OS均显著延长的试验结果,该结果也发表在了新英格兰杂志上。
 
最后,大家可能还是好奇这个所谓的high selective HER2 TKI到底选择性有多高。我截个图吧,自己看。
 
HER2差异化:  他们不行,我行。
 
临床未满足需求的背景信息:
 
目前HER2阳性转移性乳腺癌患者的标准治疗方法是一线曲妥珠单抗加培妥珠单抗和紫杉醇,然后二线是TDM-1。如果疾病继续进展,那就没有标准疗法了。对于这种情况,临床上目前常用的治疗方案一般就是包括HER2小分子抑制剂比如拉帕替尼+曲妥珠单抗,或拉帕替尼+卡培他滨,或曲妥珠单抗+化疗,再或者就是去参加一些新疗法的临床试验。
 
据文献报道:约有30–50%的HER2阳性晚期乳腺癌患者会发生中枢神经系统CNS)转移,每年的风险约为10%,其中一半会因脑部发展而死亡。在接受早期HER2阳性乳腺癌治疗的患者中,也发现脑转移的风险增加。 HER2阳性乳腺癌患者的脑转移通常是复发部位中排第一的。
 
另有文献指出:目前针对HER2阳性乳腺癌脑转患者的全新系统性疗法的临床有效性数据很少,因为这些患者大多都被排出在临床试验入组之外。现有可以参靠的数据就是一些单臂前瞻性试验和回顾性研究,针对这部分患者,当前没有任何获批的系统性标准疗法。
 
所以,HER2阳性转移的三线乳腺癌患者+脑转=铁铁的临床未满足需求
 
下图是Seattle Genetics公司对于图卡替尼接下来的进攻路线的计划:

HER2差异化:  他们不行,我行。

end——
 
参考:
——Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer 
——Tucatinib with capecitabine and trastuzumab in advanced HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases/ a non-randomised, open-label, phase 1b study
——Targeted therapeutic options and future perspectives for HER2-positive breast cancer
——Anti-Tumour Treatment Tyrosine kinase inhibitors for brain metastases in HER2-positive breast cancer
——HER-targeted tyrosine kinase inhibitors enhance response to trastuzumab and pertuzumab in HER2-positive breast cancer
——HER2-positive breast cancer/ new therapeutic frontiers and overcoming resistance
——ONT-380 in the Treatment of HER2+ Breast Cancer Central Nervous System (CNS) Metastases
——Abstract_852_ARRY-380_a_potent_small_molecule_inhi
——Overall Survival Benefit With Lapatinib in Combination With Trastuzumab for Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer/ Final Results From the EGF104900 Study
 
 
推荐阅读
我们喜欢的ME TOO策略是什么样的?
给China market only 新药算笔账
Fast Follow 多快算fast?
biotech公司的股价催化剂
创新药尽调漫谈
星辰和大海
 
过往文章:
1、《创新药项目尽调漫谈》
2、《我们还有星辰和大海》
3、《创新药项目尽调漫谈-实验数据》
4、《创新药项目尽调漫谈-专利故事》
5、《治疗性抗体药物的思考》
6、IVD投资的一些思考》
7、《头脑风暴-创新药投资及研发成功率的思考》
8、《hERG IC50 ,孰好孰坏?》
9、DELT助力新药发现》
10、《我们对肿瘤早筛早诊的看法》
11、《肿瘤免疫组合疗法全视野》
12、《从火锅聊到AD
13、《再说孤儿药
14、《阿片制剂防滥用技术》
15、《NASH漫谈》
16、《有私的公益》
17、《biotech’s baby boom》(翻译)
18、《关于癌症转移的原因及治疗的思考》
19、《认知的变化》
20、《4+7带量采购下中标企业的生存逻辑》
21、《我们喜欢的ME TOO策略是什么样的?》
22、《给China market only 新药算笔账》
23、《大案牍术之肿瘤临床试验》
24、《趣谈药物联用
25、《FDA过往数年新药分析报告》(翻译)
26、《PROTAC技术挑战TAU蛋白》
27、《胃滞留技术何时能够突破?
28、《如何对抑郁症SAY NO》
29、《隙穴之窥-难以成药靶标修炼记》
30、《baAbs review》
31、《biotech公司的股价催化剂》
32、《我们喜欢什么样的biotech公司》
33、《fast follow多快算fast?》
34、《FDA数据简要分析:Accelerate Approval 篇》
35、《美国二级市场机构如何看待china market right》
36、《什么样的管线更容易license out?》
37、《挽救Smart Marvelous Angel的第一小分子》
38、《喜报:新元素医药获得丽珠医药集团领投》

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HER2差异化: 他们不行,我行。 | 药时代

HER2差异化: 他们不行,我行。

 

作者:优选资本  陈峰  

记得春节前在同写意北京问道2020论坛上我给大家埋了个包袱,说节后给大家再说一个老靶点差异化的成功案例分享,春节疫情期间天天在家操练厨艺,拖到现在这下终于写出来给大家交代下。

 

2019年12月,Seattle Genetics公司宣布,美国FDA授予其HER2特异性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂Tucatinib突破性疗法认定,用于与曲妥珠单抗trastuzumab)和卡培他滨capecitabine)联用,治疗不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。Seattle Genetics公司计划于2020年第一季度向美国FDA递交新药申请(NDA)。这不就是个典型的Me Too成功的案例吗?这么老的靶点,还能做出自己的生存空间和临床价值,获得FDA突破性疗法认定,想想都觉得有多不容易。

 

那么到底做出了啥成绩,值得这么傲娇?

 

一项名为HER2CLIMB的2期临床试验表明,使用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨三联疗法的患者,与对照组(安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨)相比,无进展生存期PFS)、总生存期OS)都有了明显的改善。

 

这是一项随机,双盲,含对照组的关键性临床研究,共有480例患者入组,先前曾接受过曲妥珠单抗,帕妥珠单抗和T-DM1治疗,其中47%患者存在脑转移。

 

结果表明:

1、图卡替尼联合组1年无进展生存率为33.1%,安慰剂联合组为12.3%,无进展生存期的中位数分别为7.8个月和5.6个月;

2、图卡替尼联合组2年总生存率为44.9%,安慰剂联合组为26.6%,中位总生存期为21.9个月和17.4个月。

3、在患有脑转移的患者中,图卡替尼联合组1年的无进展生存率为24.9%,安慰剂联合组为0%,中位无进展生存期分别为7.6个月和5.4个月。

 

HER2差异化:  他们不行,我行。

 PFS数据

 

HER2差异化:  他们不行,我行。

  OS数据

安全性方面用药组和对照组差不多,图卡替尼组的55%发生≥3级不良事件(AEs),而对照组则为49%。在图卡替尼组中有6例与AE相关的死亡,在对照组中有5例。

 

好了,到上面展示的临床数据很多文章都提到过,但是显然没有满足我们的好奇心。我们关心的是:

 

1、作为后来的跟随者,一个老得不能再老的HER2靶点,是怎样做到上述差异化的?PFS显著延长已经不容易了,OS做到显著延长,这个在肿瘤中可不是那么容易的事情。何况入组病人还是被曲妥珠、帕妥珠和TDM-1治疗过的。有人会说或许这是因为图卡替尼选择性提高了,这个显然不能说服我,BTK的例子有公司已经很好的说明了这个问题。

 

2、前面已经有了拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼,他们为什么没有采用同样的联用策略选择治疗有大量脑转且经曲妥珠、帕妥珠和TDM-1治疗进展的二三线病人呢?为什么这个临床未满足需求的坑被图卡替尼给占上了呢?是什么导致图卡替尼的开发者选择这个细分适应症?

作为新药投资人或者bitoech公司的创业者,其实很多时候关心的核心问题就是立项策略和首要管线的临床策略。刚刚我列的上述问题其实都是涉及到立项和临床,这两个又是相互关联且十分重要的。实践中,我也发现很多新药创业者其实没有想明白上临床要选什么样的病人,解决具体的什么临床问题,而是把精力过多集中在所谓的临床前部分指标的差异化上,却不能把这些差异化和选什么样的病人联系起来,这个是让我觉得比较头疼的问题。
 
所以,今天写这篇文章就相当于一个案件侦破,根据目前的公开信息,看看有什么蛛丝马迹摸索一下,试着分析开发者当时的立项和临床是怎么想的,我们能从中学到什么。
 
从HER2CLIMB2期临床的入组病人可以看出来,有47%接近一半的病人都是脑转移患者。或许可以从脑转移这个入手。
 
这个时候有人会说,这个多容易想到啊,曲妥珠、帕妥珠和TDM-1都有单抗,过不了血脑屏障,所以对于这些进展的且脑转的病人用小分子的HER2 TKI应该是理所当然的啊,这样就能提高过BBB的概率,增强治疗效果。
 
这个说法似乎没错,问题是:经查询文献,拉帕替尼,阿法替尼、来那替尼都做过脑转患者的临床试验,但是临床数据显示和使用单抗相比没有任何疗效获益,反而部分副作用更明显,比如拉帕替尼。
 
所以,矛盾点在于为什么他们不行,图卡替尼却能行?或者说,站在之前的时间点,明知道前面几个HER2小分子在脑转上都没啥进展,为什么图卡替尼的开发者敢做脑转患者的临床?图卡替尼开发者肯定不会傻到就凭上面想当然的想法和高选择性的体外数据就往前冲吧?一定是有一些临床前数据能证明图卡替尼在脑转患者中的不一样的差异化。
 
功夫不怕有心人,我还是挖掘到了当年图卡替尼的临床前数据,只是那个时候不叫图卡替尼,叫ARRY-380。这里也说下它的来龙去脉,Tucatinib代号很多,比如Irbinitinib,ARRY-380, ONT-380这些都是它的名字,毕竟也是几易其手,不容易啊。
 
事情是这样捋的:这个化合物最初是由ARRAY研发出来,所以代号叫ARRY-380。后来在2014年授权给了Oncothyreon,所以代号叫ONT-380。当时的交易是Oncothyreon付了2000万美金的首付款和后续的里程碑。并且还有一个交易条款是,如果协议生效后3年内,Oncothyreon又被别人收购了,Array还可以获得高达2.8亿美金的里程碑付款,此外,未来还可以获得净销售额的两位数的royalty。然后,2016年,Oncothyreon又改名了叫Cascadian,改名的原因是要从原来的治疗性疫苗转型成癌症靶向治疗,所以要改头换面(估计之前的管线实在混不下去了)。再然后,2018年1月,Seattle Genetics以6.14亿美元收购Cascadian从而获得Tucatinib,不知道那个条款是否过期作废。
 
如果你记性不差,一定知道Array就是那个被辉瑞花114亿美金收购的公司。它是个神奇的CRO公司,研发了很多非常有前途的分子,比如礼来收购的Loxo,罗氏收购的Intermune,新基收购的Ventirx,这些资产的背后都有Array早期贡献的成分。包括大家关注的Mirati最知名的KRAS抑制剂,最初也是Array搞出来的。
 
好了,回归正题,看临床前数据。
 
在肿瘤皮下移植模型中,ARRY-380和拉帕替尼都显示了活性,但是在颅内移植模型中,ARRY-380都增加了存活率,比拉帕替尼要效果好很多很多。在颅内移植模型中,拉帕替尼和溶媒组基本上一个德性。
 
HER2差异化:  他们不行,我行。
 
好了,那么测一下化合物在PLASMA和BRAIN的浓度值吧,看看有啥区别,阳性对照组还是选的拉帕替尼。
 
HER2差异化:  他们不行,我行。
 
再接着看下面这个图,看具体的BPR比率分析:
 
HER2差异化:  他们不行,我行。
 
从上图可以看出,在用药后0.5和1小时这两个时间节点,380的比值拉帕替尼的比值2倍不到,后面2个时间节点还比拉帕替尼小。所以单独从这个角度来说,似乎也说明不了380过脑效率高的事情。但是,注意后面第三列,380的代谢产物AR0040993,其在1、2、4小时的时间节点检测时,BPR比值都显著高于拉帕替尼和380,而且这个代谢产物在体外实验中显示和380一样的靶标抑制活性。
 
没完,再看下图:这是检测了在脑组织中HER2磷酸化的实验
 
HER2差异化:  他们不行,我行。
 
在脑组织中阻止HER2磷酸化的实验中,380比拉帕替尼显然要给力很多。
 
下图展示了另外一个模型:在BT-474 HER2阳性的乳腺癌颅内移植模型中的情况。
HER2差异化:  他们不行,我行。
红色是拉帕替尼,蓝色是来那替尼,绿色是380,显示380的存活率明显高于拉帕替尼和来那替尼。
 
当然,临床前的数据再好也得上临床见真招。
 
开发者他们在美国开了5个SITE,开启了一个1B的非随机开放性临床。从2013年11月底开始,入组60例患者,到2015年12月15日并完成所有患者的治疗。后来根据截至到2017年6月30日的成熟数据,试验结果发表在柳叶刀上。
 
在22%的患者中,PFS超过了17个月,这其中41%都是脑转移患者,没有严重的毒性反应。14例可评估症状的脑转移患者中,1例脑部CR,4例脑部PR,其余9个脑部SD。文章的结论我直接引用英文了:
 
In conclusion, tucatinib represents a promising new therapy with potent and highly selective HER2 targeting that offers a favourable side-effect profile and demonstrates systemic and parenchymal brain activity when used in combination with standard dose capecitabine and trastuzumab in patients with HER2- positive metastatic breast cancer. Further studies with tucatinib and this drug combination are warranted.
 
重要信息我都标红了,结论就是有戏,进一步可以在二期的HER2CLIMB试验中验证在脑转患者的疗效获益。再然后,就有了文中前面提到的惊艳的PFS和OS均显著延长的试验结果,该结果也发表在了新英格兰杂志上。
 
最后,大家可能还是好奇这个所谓的high selective HER2 TKI到底选择性有多高。我截个图吧,自己看。
 
HER2差异化:  他们不行,我行。
 
临床未满足需求的背景信息:
 
目前HER2阳性转移性乳腺癌患者的标准治疗方法是一线曲妥珠单抗加培妥珠单抗和紫杉醇,然后二线是TDM-1。如果疾病继续进展,那就没有标准疗法了。对于这种情况,临床上目前常用的治疗方案一般就是包括HER2小分子抑制剂比如拉帕替尼+曲妥珠单抗,或拉帕替尼+卡培他滨,或曲妥珠单抗+化疗,再或者就是去参加一些新疗法的临床试验。
 
据文献报道:约有30–50%的HER2阳性晚期乳腺癌患者会发生中枢神经系统CNS)转移,每年的风险约为10%,其中一半会因脑部发展而死亡。在接受早期HER2阳性乳腺癌治疗的患者中,也发现脑转移的风险增加。 HER2阳性乳腺癌患者的脑转移通常是复发部位中排第一的。
 
另有文献指出:目前针对HER2阳性乳腺癌脑转患者的全新系统性疗法的临床有效性数据很少,因为这些患者大多都被排出在临床试验入组之外。现有可以参靠的数据就是一些单臂前瞻性试验和回顾性研究,针对这部分患者,当前没有任何获批的系统性标准疗法。
 
所以,HER2阳性转移的三线乳腺癌患者+脑转=铁铁的临床未满足需求
 
下图是Seattle Genetics公司对于图卡替尼接下来的进攻路线的计划:

HER2差异化:  他们不行,我行。

end——
 
参考:
——Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer 
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36、《什么样的管线更容易license out?》
37、《挽救Smart Marvelous Angel的第一小分子》
38、《喜报:新元素医药获得丽珠医药集团领投》

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