喜讯！贝达药业TRK抑制剂BPI-28592临床试验申请被CDE受理

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喜讯！贝达药业TRK抑制剂BPI-28592临床试验申请被CDE受理

2020年2月19日，贝达药业发布公告，宣布公司1类新药 BPI-28592的临床试验申请被CDE受理。据贝达药业官网介绍，BPI-28592是一个由贝达药业自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，是一种新型强效、高选择性的原肌球蛋白受体激酶（Tropomyosin receptor kinase，缩写为TRK，又名神经营养受体酪氨酸激酶Neurotrophin receptor kinase，缩写为NTRK）二代口服小分子抑制剂，可覆盖多种癌种，拟用于携带NTRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。

相关的受理信息如下：

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TRK，又名神经营养受体酪氨酸激酶（Neurotrophin receptor kinase，NTRK），是一类神经生长因子受体，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码的TrkA、TrkB和TrkC三种受体。TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢和凋亡有密切的关系。研究表明，当染色体变异发生NTRK基因融合，可导致TRK激酶下游信号过度激活，进而可导致癌症产生。

不过NTRK基因融合在常见癌症如非小细胞肺癌、结直肠癌中的发生率较低，约1%～3%。但在一些罕见的癌症如婴儿纤维肉瘤、类似乳腺分泌性癌、乳腺分泌型癌中，NTRK基因融合的发生率可达90%以上。

目前，FDA已经批准两款小分子TRK抑制剂，分别是Loxo/拜耳的拉罗替尼和罗氏的恩曲替尼，这类药物靶向驱动癌症的特定基因特征，而不是肿瘤起源的组织类型，也被称为“不限癌种疗法”。此外，默沙东公司的Keytruda（pembrolizumab），著名的K药，也可以归属此类，已于2017年5月23日被FDA批准用于带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。因为该药是一种人源化的PD-1单抗，属于大分子药物，在此就不多介绍。

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其中，拉罗替尼是FDA批准的首款不限癌种疗法药物，最初由Loxo Oncology公司研发，2017年12月拜耳通过收购获得了拉罗替尼和LOXO-195的开发和销售。FDA基于拉罗替尼针对55名NTRK融合阳性肿瘤患者的研究结果于2018年11月批准了该药。拉罗替尼治疗55名NTRK融合阳性肿瘤患者的研究结果发表在2018年2月的《新英格兰医学杂志》上，数据表明：拉罗替尼对NTRK融合阳性患者的有效率为75%，且用药一年之后，71%的患者依然有效（在有效患者中），其中治疗效果维持时间最长的超过了两年零三个月。更令人兴奋的是，Loxo Oncology已经在研发第二代NTRK抑制剂——LOXO-195。据悉，两位对拉罗替尼产生耐药的患者在经过LOXO-195的治疗之后肿瘤缩小，其中有一位在用药一个月后，肿瘤几乎消失。

而恩曲替尼最初由Ignyta公司研发，后来该公司被罗氏以17亿美元的总价收购。该药是一种新型、口服有效的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂，靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）、ROS1和ALK融合基因突变的实体瘤患者。而且恩曲替尼可以通过血脑屏障，临床上已被证明对原发性和转移性中枢神经系统（CNS）疾病具有疗效，并且还没有不良的脱靶活性。

然而，这两款不限癌种疗法的TRK抑制剂均未在我国获批，不过这两款药物均已在国内申请临床试验，且被CDE受理。据CDE药物临床试验登记与信息公示平台，拉罗替尼已在国内共登记2项临床试验，恩曲替尼登记了一项临床试验（详见下图），且两者的适应症也有区别。