CDK抑制剂:从试验台到病榻旁,明天是否更辉煌?

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CDK抑制剂:从试验台到病榻旁,明天是否更辉煌?

撰文 |紫薯

2018年4月23日

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CDK抑制剂:从试验台到病榻旁,明天是否更辉煌?

最近,EvaluatePharma预测2022年最赚钱的10大作用机制靶点MOA其中与肿瘤相关的有两个,分别是排第二的如日中天的免疫疗法PD-1/PD-L1,预测销售299亿美元,以及靶向疗法新贵CDK4/6,排第10,预测销售105亿美元。CDK4/6排名高于我们熟悉的其它抗癌热门靶点,包括同样是新贵的BTK和一批经典老靶点CD20VEGFRBCR-ABLEGFR等。

CDK4/6制剂3年前AACR年会绝对的创新和主角之一,也是最成功的靶向组合疗法之一。但直到这届AACR,我们对CDK4/6抑制剂的作用机制、生物标记物、耐药性仍旧知之不多。这里简单小结一下CDK4/6及其它CDKs相关的一些进展。

CDK靶点成药的艰难岁月

一个成年人约有10万亿个细胞,全部来源于单细胞受精卵细胞。同时,在成年人中也有大量不断分裂的细胞替代正在死亡的细胞。在细胞分裂之前,它必须增长体积,复制并分开染色体,以便在两个子细胞之间精确分配遗传物质。在细胞周期过程中,这些步骤需要进行精确的协调。

CDK4/6抑制剂的临床成功归功于几十年来细胞周期的基础研究工作,特别是2001HartwellHuntNurse的诺奖杰出贡献,阐明了细胞周期调控的分子机制

“for their discoveries of key regulators of the cell cycle”

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细胞周期可以分为间期(G1SG2期)和有丝分裂期(M期),而间期的主要目的是合成复制DNA。机体对于细胞周期的调控包括外源性及内源性两类。其中,外源性调控主要是外界刺激,如生长因子;而内源性调控是通过cyclin-CDKs-CKIs信号网络进行调节。细胞周期蛋白(cyclin)与激酶抑制因子(CKIs)分别执行正调节和负调节作用,维持着细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)的动态平衡。

Cell cycle and cyclin-CDK complex

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CDKs是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,对细胞周期调控起着关键作用。以CDKs为中心的细胞周期信号调控网络的任何环节发生紊乱,都有可能导致癌变的发生。

数十年来,细胞周期中的CDK信号通路抑制剂曾经是大公司和药厂寄予厚望的宠儿,然而众多的一代广谱型的CDK抑制剂临床实验却由于高毒性、低疗效而纷纷失利。CDK的靶点成功之路历经坎坷。

CDK4/6抑制剂飞龙升天

早期广谱型的CDK抑制剂能够抑制多数CDK亚型,在细胞周期的不同阶段发挥作用,抑制细胞的分裂。其理论构想基础更接近化疗的范畴,即期望优先杀死快速分裂的癌细胞。但广谱型的CDK抑制剂毒性大于获益,在临床上找不到疗效窗口。CDK4/6与细胞周期D蛋白结合,主要调控间期G1,其选择性抑制剂毒性相对较小(CDK2经常可以作为代偿途径),但多数情况下单用没有疗效。临床开发也是困难重重,诸事不顺。直到后来,辉瑞资助的CDK4/6选择性抑制剂palbociclib雌激素受体阳性ER+HER2-的转移性乳腺癌MBC)人群中,与雌激素受体抑制剂合用时发现有非常好的协调作用,才打开了临床应用的一个突破口。UCLARichard Finn教授从临床前到临床实验,对CDK4/6ER+乳腺癌上的应用起了关键的推动作用。

CDK抑制剂:从试验台到病榻旁,明天是否更辉煌?

Richard Finn教授

我们已经知道,选择性CDK4/6小分子抑制剂能够抑制成视网膜细胞瘤(Rb)肿瘤抑制因子的磷酸化,其促进Rb-E2F结合并阻止E2F介导的致癌转录。Finn及其同事展示了令人信服的临床前数据,显示palbociclibER+ MBC细胞系中的功效。这些实验证实,在没有荷尔蒙疗法的情况下,palbociclib可以抑制细胞的分裂,当与雌激素阻断结合时,细胞增殖则有协同减少。

Role of CDK4/6 in cell cycle regulationCDK抑制剂:从试验台到病榻旁,明天是否更辉煌?

IIPALOMA-1临床试验显示,ER+ MBC联合一线疗法雌激素受体抑制剂来曲唑加palbociclib与单独使用来曲唑治疗的患者相比,无进展生存期PFS)提高10个月(20.210.2个月,危险比率[HR]0.488P =0.0004)。更大规模的IIIPALOMA-2试验证实ER+ MBC治疗的女性患者与单用来曲唑治疗一线治疗的患者相比,单用来曲唑和palbociclib患者的PFS改善10个月(24.8 vs 14.5个月,HR 0.58P<0.000001)。重要的是,这些试验招募了没有接受内分泌治疗转移性疾病的女性,使得palbociclib能够直接用于一线初始患者。

第三阶段PALOMA-3试验显示,ER+ MBC患者在转移性疾病内分泌治疗后进展良好,接受palbociclib联合氟维司群治疗,比单独使用氟维司群治疗的患者疗效提高5个月(9.5个月vs 4.6个月; HR 0.46 ; P <0.0001)。这些研究令人信服地表明palbociclib加来曲唑可以作为ER+MBC妇女的首选一线治疗方案,及内分泌治疗进展后的二线治疗方案。

三款获FDA批准的CDK4/6抑制剂药物特性比较

Palbociclib的成功刺激了其它CDK4/6抑制剂的开发。在辉瑞报道了自己的CDK4/6抑制剂强有力的临床数据后,诺华礼来发现自己的管线中也有类似的小分子抑制剂,于是奋起直追。如今也都已经被FDA批准上市

目前已经上市的三款CDK4/6抑制剂药物分别来自辉瑞、诺华、礼来三家公司,它们之间有什么不同呢?

Structure and selectivity of the CDK4/6 FDA-approved inhibitors

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从小分子骨架结构来看,三家的CDK4/6抑制剂非常类似,而礼来的AbemaciclibCDK4/6的活性最高,是唯一在临床中证明不联用雌激素受体抑制剂也表现出良好临床获益的。有人推测其机制可能是由于Abemaciclib具有更高CDK4活性。而Abemaciclib同时具有较好的可穿透血脑屏障的活性,对脑转移的患者效果更好。

从疗效来看,三者差别非常小。无论是HR的结果,还是PFS的数据,三者都非常类似。

从给药方式来看,PalbociclibRibociclib需要给药假期以降低毒性,即给药3周,停药1周。而礼来的Abemaciclib可以连续给药。在疗效类似的情况下,个人觉得给药假期对患者来说更优,可以获得宝贵的恢复期,而不影响获益。

从毒性反应来看,三者也较为类似,毒性反应多为靶向相关毒性,如中性粒细胞减少症、血小板减少症、疲劳、腹泻等。

所以,总体来讲,三家的CDK4/6抑制剂的疗效及毒性差别不大。而辉瑞的Palbociclib有巨大先发优势,其销售上市3年以来增长迅猛,增长幅度和销售直逼BMS免疫疗法明星Opdivo3年的销售增长。

Clinical outcomes of 3 FDA-approved CDK4/6 inhibitors

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CDK4/6迷一样的生物标记与耐药机制

虽然CDK4/6抑制剂是最有潜力的靶向疗法之一,但我们对预测临床反应的ER+ EBC的分子特征仍旧知之甚少。比如,细胞周期蛋白D1结合CDK4/6是其酶活性所必需的,其表达量增高理论上能够增加CDK4/6的活性,应该是一个有效的预测临床反应的生物指标。又或p16CDK4/6的负向调控蛋白,其表达丢失也应该是一个有效的临床反应指标。

临床实验PALOMA-1在患有ER+ MBC的患者中测试来曲唑(letrozole),或不含palbociclib,专门检测了分子生物标记物cyclin D1过量表达,或p16丢失,或两者兼有。然而,这些肿瘤分子标记物的改变并不能预测患者对palbociclib的反应。临床实验PALOMA-35则显示PIK3CA突变状态以及ER阳性的定量水平均不能有效地预测对palbociclib的疗效应答。而来自PALOMA-210的临床实验则表明其它细胞周期相关基因也与palbociclib加来曲唑地临床响应也没有直接关联。总之,乳腺癌ER阳性仍然是唯一被证实的临床反应生物标记物,而其详细内在机理仍旧不详。

Palbociclib治疗的患者仍旧有45%没有得到客观应达,而在最初有反应的患者中,50%的患者在治疗2年后也会有疾病进展。目前,唯一被认可的CDK4/6抑制剂内在耐药机制患者为Rb损失,但在非三阴转移性乳腺癌中较为罕见,仅占2.4%。体外临床前实验显示细胞周期蛋白E扩增,CDK6扩增和增加的丙酮酸脱氢酶激酶为palbociclib单一疗法获得性抗性的机制;然而,这些耐药机制与临床抵抗CDK4/6阻断的关联尚未得到证实。

除了ER阳性外,我们对ER+ MBCPalbociclib敏感或耐药机制仍旧知之甚少,而阐明这些抵抗机制对于充分利用CDK4/6抑制剂的功效及选择进一步克服耐药的治疗方案是至关重要的。

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避开详细耐药机制不管,许多临床前及临床实验在探讨后来的CDK4/6抑制剂如诺华的Ribociclib,特别是礼来的Abemaciclib,能否在辉瑞的Palbociclib耐药后,作为贯续用药选择来克服Palbociclib的耐药性。有迹象显示,Abemaciclib也许可以克服部分Palbociclib的耐药性,仍在等待更多的临床数据来验证。

CDK4/6的其它组合潜力及应用

CDK4/6抑制剂迄今为止的获批适应症仅限于ER+转移性乳腺癌。其在HER2+三阴乳腺癌中的疗效的临床实验仍在进行中,但临床前的实验表明,其疗效可能不是很显著。

另外,还有许多临床试验正在研究CDK4/6抑制剂在转移性乳腺癌以外的肿瘤中的疗效,包括与化疗,靶向治疗和免疫疗法的新组合,而最新的AACR则有较多的关于其与MEK抑制剂联用在肺癌NSCLC上的研究探索。特别是免疫抑制剂与CDK4/6的组合最值得期待,多个二期临床实验正在进行中,期待积极的临床活性。

其它CDK抑制剂的机会与挑战

Opportunities for modulating transcription via inhibitionof CDK kinases in the basal transcriptional machinery

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CDK7CDK7在细胞周期控制和转录中起作用。CDK7与细胞周期蛋白HCDK激活激酶装配因子MAT1(也称为MNAT1)形成三聚复合物,桥接两个CDK家族CDK1CDK2。临床前的研究表明CDK7选择性抑制剂有较好的疗效窗口。CDK7抑制剂(SY-1365)相关的I期临床试验正在进行中。

CDK9CDK9包含正转录延伸因子bP-TEFb)的酶促亚基,其通过磷酸化DRB敏感性诱导因子(DSIF)和负延伸因子(NELF)触发启动子近端暂停的PolII向伸长延伸的转变。诺华最近报道了高度选择性的CDK9CDK10抑制剂,iCDK9NVP-2)。至少有两个选择性的CDK9小分子抑制剂开始了一期临床实验,包括BAY1251152阿斯利康2018 AACR上刚刚披露的AZD4573

CDK12CDK13有关CDK12CDK13转录调控的机制研究较少,但都涉及转录延伸和RNA加工基因的调控。CDK12敲除可以减少DNA损伤应答(DDR)基因的转录,而CDK13敲除降低参与蛋白质翻译调节基因的表达。共价CDK12CDK13抑制剂THZ531在低剂量能够降低DDR基因的表达。因此,在高分化浆液性卵巢癌三阴性乳腺癌TNBC)中,THZ531能够有效地协同抑制PARP。单药PARP抑制剂疗效目前仅限于HR缺陷型癌症;然而,联合抑制CDK12可以将PARP抑制剂的功效扩展到ER+的类型。

Clinical status of other selected CDK inhibitors in cancer

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小结

几年前,内分泌疗法还是ER+/HER2-转移性乳腺癌的首选治疗方案。选择性CDK4/6抑制剂的出现显著延长了患者的中位无进展生存期,逐渐成为新的标准疗法。

CDK4/6已经给众多的患者带来明显的临床获益,但许多基本问题仍不清楚,包括关于生物标志物的反应、耐药性、不同CDK4/6抑制剂的贯续使用,在其它乳腺癌亚型甚至其它肿瘤中的功效以及与其它靶向治疗、化疗和免疫治疗的组合疗效等等。

现在,越来越多的CDK4/6抑制剂临床试验正在收集治疗前、治疗后的组织检测,并对治疗前后循环肿瘤ctDNA进行活检,期望这些研究在不久地将来能够揭示生物标志物对CDK4/6抑制剂的反应机理和抗性的决定因素,进一步发挥其应用潜力。

辉瑞的CDK4/6小分子抑制剂Palbociclib的上市及热卖对CDK类抑制剂的研发具有里程碑意义。接下来,其它的选择性的CDK抑制剂,如CDK7CDK9CDK12等能否获得成功,关键可能还在于找到合适的敏感患者人群及合拍的组合队友。

参考资料:

1. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al., Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35.

2. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al., N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936.

3. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in breast cancer: palbociclib, ribociclib, and abemaciclib. Kwapisz D. Breast Cancer Res Treat. 2017 Nov;166(1):41-54. doi: 10.1007/s10549-017-4385-3.

4. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Ben O’Leary, Richard S. Finn & Nicholas C. Turner. Nature Reviews Clinical Oncology. 2016, 13(417–430). doi:10.1038/nrclinonc.2016.26.

5. Breast cancer in 2017: Spurring science, marking progress, and influencing history. Jose Perez-Garcia,Javier Cortes. Nature Reviews Clinical Oncology. 2017. 15(2).

6. Palbociclib – from Bench to Bedside and Beyond. Schmidt M., Breast Care. 2016;11:177–181.

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作者: 紫薯

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