【重磅原创】非小细胞肺癌ALK耐药分子机制最新动态

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小细胞肺癌ALK耐药分子机制最新动态
【重磅原创】非小细胞肺癌ALK耐药分子机制最新动态
紫薯
2016年7月31日
【重磅原创】非小细胞肺癌ALK耐药分子机制最新动态

ALK融合突变阳性患者占非小细胞肺癌的5-7%。一线靶向药选择是辉瑞的一代ALK抑制剂Crizotinib。尽管最初疗效显著,绝大多数患者在1-2年内病情会发生进展,产生耐药性。活性更高的二代ALK小分子抑制剂包括诺华的Ceritinib,罗氏的Alectinib,和Ariad的Brigatinib (待批),均对Crizotinib的抗性患者有显著的疗效,但最终也不可避免的产生了新的耐药性。
来自麻州总医院(MGH)的Alice Shaw(通讯作者)和Jeffery Engelman团队最近在线发表在”Caner Discovery”上的论文 (2016-7-16, OnlineFirst),详细检测总结了83个抗药ALK患者的耐药机制(103个重复活检样品),极大丰富了我们对ALK耐药机制的认知。
以前的观点认为(主要是基于Crizotinib的数据),大约有30%的ALK耐药机制来自ALK本身激酶结构域的突变或ALK表达增加。另外60-70%的ALK耐药患者ALK没有发生突变,而是旁代 通路(by pass pathways)活性增加引起了耐药。
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ALK激酶结构域突变耐药
最新的二代ALK抑制剂耐药突变趋势有以下几个特点:
1. 随着Alectinib,Ceritinib和Brigatinib活性的提高,胞内ALK激酶结构域耐药突变的比例也跟着大幅提高,分别达到53%, 54% 和71%,平均突变率为56%。而活性相对较低的Crizotinib ALK激酶本身的突变只有20%。
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Cancer Discovery OnlineFirst July 18, 2016
2. Crizotinib耐药突变有约10%是由于ALK过量表达引起的,但三个二代ALK抑制剂耐药机制中ALK过量表达的现象均未发现或不明显。
3. Solvent-front区域突变率大增。二代ALK抑制剂引起的激酶结构域突变的分布也发生了很大的变化。一代Crizotinib的突变分布相对分散,较多的集中在Gatekeeper L1196M和ATP结合口袋较深的区域G1269A/S,还有少量的Solvent-front 区域的突变。三个二代ALK抑制剂最大的变化就是Solvent-front 突变率大幅增加(G1202R,G1202del,G1203N),成为各自的主要突变类型,推测其主要原因是二代ALK抑制剂虽然活性增加,但代价之一是其化合物分子量变大,严重依赖G1202等Solvent-front区域的直接结合来增加其活性,因而“诱发了”这个区域的抗性突变。Ariad在2015 AACR上曾经报道Brigatinib能够克服Solvent-front区域G1202R突变。但由于其结构模型预测上仍然高度结合Solvent-front区域,且其化合物结构与Ceritinib极其相似,既然Ceritinib不能克服G1202R Solvent-front突变,由磷酸化修饰得来的Brigatinib 理论上很难能够有效克服GR突变。最新的数据显示,G1202R等solvent-front区域的突变竟然是其主要耐药突变。
4. 另外有些意外地是二代ALK抑制剂最初设计上是重点克服Crizotinib的Gatekeeper突变的,但在Ceritinib和Alectinib的耐药患者中间均出现了多于一例的gatekeeper突变,有些费解。与之对应地是靠近ATP结合口袋的G1269A突变在三个二代ALK抑制剂耐药患者中均未出现。
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旁路活化耐药机理
Jeffery Engelman(通讯作者)和Alice Shaw团队早在2014年Science上发表文章,阐述了多种酪氨酸激酶靶向耐药机理。Jeff等人利用改进的“irradiated feeder cells”的方法,大大提高了来自耐药进展肺癌患者肿瘤细胞系的培养成功率,至50%。利用这些特有的耐药细胞系,他们进而用功能药理筛选的方法,小通量地检测了76个靶向小分子的活性。结果发现,在总共9个ALK耐药细胞系中,酪氨酸激酶SRC信号通路的小分子抑制剂能够有效地克服其中6个细胞系ALK的旁路耐药性。从而推测,SRC/FAK信号通路也许是ALK特有的主要旁路耐药之一。
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Alice Shaw 等人在最新Cancer Discovery上进一步证明了SRC/FAK信号通路的在旁路耐药通路上的重要性,同时也发现一些新的旁路耐药机制,包括TP53,PIK3CA,和EMT (epithelial-to- mesenchymal transition)等。
三代ALK小分子抑制剂Lorlatinib(二期临床)是一个大环小分子,活性比二代ALK抑制剂高5-10倍,能够穿透血脑屏障,选择性也更好。Lorlatinib对一代和二代ALK抑制剂产生ALK激酶结构域突变耐药性患者有良好的疗效。包括Solvent-front 区域的突变,但由于边界浓度窗口不是很大,Lorlatinib能否有效克服Solvent-front的突变还有待进一步地观察。有关Lorlatinib的ALK耐药突变仅有一例报道,为L1198F。有趣地是L1198F ALK耐药突变能够被第一代ALK抑制剂Crizotinib克服。Lorlatinib 的主要耐药突变还有待进一步观察。
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Alice Shaw最后特别提出肺癌患者连续活检的重要性,及活检样品的获得困难性,强烈倡议液体活检的推广普及,应该能够极大地方便更多患者的个性化用药的成功率。
总之,经过三代ALK抑制剂的努力,ALK阳性的非小细胞肺癌患者的五年生存率已经大幅提升。特别感谢Alice Shaw和Jeffery Engelman科学和医疗团队,在MGH接受治疗的ALK阳性患者,五年平均生存率从化疗的20几个月升到接近50个月。
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参考文献:
1. Justin F. Gainor , Leila Dardaei1, Satoshi Yoda1, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discovery. 2016-7-16, OnlineFirst.
2. Crystal AS, Shaw AT, Sequist LV, et al. Patient-derived models of acquired resistance can identify effective drug combinations for cancer. Science, 2014; 346:1480-86.
3. Shaw AT, Friboulet L, Leshchiner I, et al. Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F. N Engl J Med, 2016;374:54-61.
4. Hallberg B, Palmer, RH. Mechanistic insight into ALK receptor tyrosine kinase in human cancer biology. Nature Reviews Cancer, 2013; 13, 685–700.

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