原文始发于微信公众号（药时代）：来自印度的抗癌分子：印度研究人员发现可能是全球最棒的BCL2抑制剂

来自印度的抗癌分子：印度研究人员发现可能是全球最棒的BCL2抑制剂

全球每六人中就有一人被癌症夺取生命，因此世界正在越来越多地寻求治疗癌症的灵丹妙药。然而，科学家和卫生专业人员相信，由于癌症不是单一的疾病，而是一类疾病，所以不可能有这种人们期望的无坚不摧、无疾不治的万能药。人体这台机器可能会出错的地方太多了，我们身体里的任意一个细胞都可能决定放弃所有的规范，开始无休止疯狂地分裂，背后的原因则数不胜数。由于每种癌症都不同，对一个人起效的药物可能对为另一个人无效。就癌症而言，一药包治百病的概念充其量只是自命不凡的乐观主义。

尽管看起来很悲观，在治疗特定类型的癌症方面，有许多治疗措施已经获得成功。靶向疗法就是其中一个。如名字所暗示的，靶向疗法动用“设计分子”来主攻身体中导致癌症的那些“流氓分子”。近年来，许多这样的分子已经作为有效的抗癌药物而战功赫赫。来自班加罗尔印度科学研究所生物化学系Sathees Raghavan教授的团队与来自其它研究所的研究人员合作，他们的最新发现对这一“设计分子”名单进行了补充，而这一补充值得行业去关注。

研究人员设计并合成了一种名为“Disarib”的新药，可以杀死过度产生一种名为BCL2（B-cell lymphoma-2，B淋巴细胞瘤-2，简称BCL-2）的蛋白质的癌细胞。研究人员认为，这种分子比目前市场上最好的BCL2抑制剂效果更好，有更多更大的希望。

BCL2在癌症中的作用

BCL2是在我们的细胞中发现的调节蛋白分子。其主要工作是抑制一种叫做细胞凋亡的过程，细胞凋亡是一种程序性细胞死亡的方法。这种抑制非常重要，因为我们不希望我们的细胞死亡。然而，当我们的细胞发生病变或磨损时，细胞凋亡就成为必需。

在细胞凋亡失败的情况下，当我们的身体不能迫使那些疯狂地分裂的恶棍细胞自杀，那正是细胞变得致病，变成癌症之时。BCL2作为一种细胞凋亡抑制剂，帮助它们做到这一点。因此，靶向BCL2可能是控制癌症发展的一个聪明的想法。Raghavan教授解释说：“BCL2是一个有吸引力的药物靶点，因为许多不同的癌症，包括许多对化疗和放疗产生耐药性的癌症，都过度产生BCL2。相比之下，我们身体里的正常细胞产生的BCL2非常的少。因此抑制BCL2的药物仅影响癌细胞，而基本不影响其它细胞。”

然而，设计有效的BCL2抑制剂并不那么简单。BCL2蛋白质家族中有许多蛋白质具有一定程度的结构相似性，但功能不同。由于这种结构相似性，大多数靶向BCL2的抑制剂最终难免与其它一些蛋白质相互作用，而导致不希望有的副作用。例如，已经发现许多这样的BCL2抑制剂会影响凝血机制所必需的血液中的血小板，因为BCL2家族中的其它蛋白质决定着血小板的存活。“已经合成了几种BCL2抑制剂，它们在试验的初始阶段表现良好的为数不多。然而，即使那些表现好的分子进入了临床试验，它们都没有被批准，因为低血小板数副作用可能导致需要使用一整套新的并发症抑制剂，” Raghavan教授补充说。

因此，良好的BCL2抑制剂诱导癌细胞凋亡，而不引起血小板数下降。到目前为止，美国食品药品监督管理局（FDA）仅在2017年批准了一种BCL2抑制剂，ABT199，它能在不损伤血小板的情况下诱导癌细胞凋亡。但是，它不是没有其它副作用的，比如白血球减少、腹泻、贫血和恶心等一些副作用，还有一些更严重的副作用，如肺炎和肿瘤溶解综合征。

Disarib，新希望！

Disarib是八年合作研究的高潮，共有来自多个实验室的8个不同研究小组的24名研究人员参与，包括印度科学研究所生物化学系（Sathees C. Raghavan教授研究组）和分子生物物理学单元（Avadhesha Surolia教授研究组），KLE大学药学院生物信息学与应用生物技术研究所（N. Yathindra教授研究组和Vibha Choudhary教授研究组）、药物化学系（Subhas Karki教授研究组）。他们全部来自班加罗尔。此外，英国利物浦大学分子与临床肿瘤医学系（Nagesh Kalakonda博士研究组）、位于特里凡得琅（印度南部港市，喀拉拉邦首府）的拉吉夫·甘地生物技术中心（TR Santhosh Kumar教授研究组）、位于孟买的高级治疗研究中心和癌症教育（Pritha Ray教授研究组）也都做出了贡献。

该分子是在班加罗尔KLE大学药学院Subhas Karki教授的实验室合成的。印度科学研究所生物化学研究所的Raghavan教授和研究生Supriya V. Vartak女士、Divyaanka Iyer女士也对这项研究作出了重大贡献。研究人员申请了印度专利，并启动了专利合作条约（Patent Cooperation Treaty，PCT）备案申请程序，该条约在全球多个国家授予知识产权保护。

但是Disarib有什么让人如此印象深刻的呢？许多许多。首先，它是在印度完全自主开发的一小部分药物分子之一，从一个新想法的概念化到开发到测试和试验，这本身就是一个稀缺！物以稀为贵！药物分子本身由于其众多优点而值得关注。Disarib抑制BCL2的作用而不损伤血小板，非常像ABT199。与ABT199不同，它引起细胞凋亡的作用机制的选择性更高，消除了许多副作用的可能性。

实际上，Raghavan教授小组的研究结果显示，Disarib比ABT199在消除癌细胞方面表现更好。它的剂量要小得多，进一步减少了副作用的机会。“而且，与ABT199相比，Disarib分子的尺寸更小，使药物更容易到达癌细胞，进而开始破坏肿瘤。” Supriya Vartak女士说。

研究人员在研究Disarib期间不遗余力，包括其作用机制。多次初步测试和分析之后，该药物在癌细胞系、动物模型、患者样品等中进行了测试。该小组甚至还成功地利用一个人源化的卵巢癌小鼠肿瘤模型，此外还有三种独立的小鼠肿瘤模型用于研究Disarib的肿瘤复发特性。该分子被发现有效对抗一系列癌症，包括：白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌和结肠癌。“在所有的情况下，我们的分子表现的比ABT199好，这就是为什么我们决定为这个分子申请专利”，Raghavan教授说。

Disarib前面的道路

尽管这些研究的初步结果看起来非常有希望，但在药房货架上看到Disarib之前还有很长的路要走。在药物获准启动临床试验之前，还有大量的临床前试验尚待完成。

Raghavan教授回忆说：“最初有一些批评，所以我们设计了更多的实验，引入了更多的专家，获得了越来越多的证据来支持我们的发现。当然，西方投资这种分子的制药巨头肯定不希望看到另一个分子侵入市场上属于他们的空间。但是，目前一些制药公司已经对我们的分子表现出了兴趣，这是非常令人鼓舞的。现在我们正在努力开展更广泛的研究，引入更多的化学家和临床医生。是否可以上市还需要很长一段时间。但是，这个分子看起来很有希望，” 他乐观地总结道。

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