双药联动治疗NASH——要降脂，也要降糖抑制纤维化

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在非酒精性脂肪肝炎（NASH）的治疗中，降低肝脏脂肪含量，降低血糖，改善纤维化等都是重要的临床指标，而单一药物的使用往往很难在所有的指标上面面俱到。面对发病机制复杂的NASH，双药联动下，不同的药物的作用机制或许可以实现互补，带来更好的治疗效果。

2020年9月9日，Gannex Pharma和Galmed Pharmaceuticals宣布完成签署一项研究协议，双方旨在联用ASC41（THR-β激动剂）和Aramchol（SCD 1抑制剂）用于NASH的治疗。其中Gannex Pharma是歌礼药业（Ascletis）的全资子公司

双药联动治疗NASH——要降脂，也要降糖抑制纤维化

ASC41是一种口服甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，于2020年5月获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的IND批准进行NASH适应症的临床试验。预计在2020年底，将会得到该药物在LDL-C> 110 mg / dL的健康志愿者中进行的一期临床试验中的安全性，药代动以及针对LDL-C的初步疗效数据。 ASC41的活性结构可以选择性激活THR-β，从而直接和间接地改善脂肪变性/脂肪毒性、炎症、球囊扩张以及纤维化。在两个NASH动物模型中，ASC41以Resmetirom（MGL-3196，目前正在进行III期临床试验的另一种THR-β激动剂）十分之一的剂量表现出同样的改善肝脂肪变性、肝脏炎症和肝组织纤维化的疗效。

Aramchol是一种全新的合成小分子，是由稳定的酰胺键连接的胆酸和花生酸化合物。 Aramchol通过抑制肝细胞和肝星状细胞（HSC）中SCD 1的表达发挥其抗硬脂化和抗纤维化的作用：在肝细胞中，SCD 1的减少导致AMPK、FA氧化和谷胱甘肽比例的升高；在HSC中，抑制SCD 1会导致PPARγ的特异性上调，从而阻止胶原蛋白的产生。在治疗NASH的二期临床试验中，Aramchol显着减少了肝脏脂肪含量，改善了肝脏组织学特征、肝脏生化指标和血糖参数，并具有良好的安全性和耐受性。目前，Aramchol正在进行针对NASH和纤维化的三期临床试验ARMOR，该临床试验已获得FDA授予的快速通道资格。

针对此次双药联用，Galmed总裁兼首席执行官Allen Baharaff表示：“我们都知道NASH是一种具有多种肝脏病理的慢性疾病。在所有病理特征中，治疗肝脂肪过多，高血糖指数和肝脏纤维化是目前我们面临的主要挑战。通过结合ASC41和Aramchol这两种药物，医生们在临床治疗NASH疾病的时候会有更加充足的工具和手段，得到更好的效果。ASC41在临床上已被证明可迅速降低肝脏脂肪和改善血脂状况的THR-β激动剂，而Aramchol则被证明可降低血糖指数和纤维化的SCD 1抑制剂。二者双管齐下，各司其职，功能互补，相信会在未来NASH在临床上的治疗提供更加合理有效的治疗方法。

歌礼药业的创始人，董事长吴敬梓博士说。“NASH治疗存在巨大的医疗需求和巨大的潜在药品市场。目前，在美国、欧洲和中国都没有获批用于NASH治疗的药物。ASC41是一种THR-β激动剂，可改善脂肪变性、炎症和纤维化，而SCD 1抑制剂Aramchol可以降低血糖指数和纤维化。因此，两种药物联用可能对NASH产生协同作用。”

歌礼药业一直以来都将NASH视作一个重点开发领域，其从sagiment bioscience引进的脂肪酸合成酶抑制剂ASC40已于2020年7月20日完成中国桥接试验；此外，除了ACS40和ACS41，歌礼公司还有一款FXR激动剂ACS42正处于内部研发进程中，值得期待。

双药联动治疗NASH——要降脂，也要降糖抑制纤维化

歌礼公司NASH研发管线一览（来源：歌礼官网）

目前NASH领域尚无FDA批准的药物。2020年，许多备受瞩目的明星药物纷纷折戟，NASH领域进入低迷寒冬。与新药研发情况形成鲜明对比的是，NASH的市场体量逐渐攀升。在美国,NASH已成为继慢性丙型肝炎之后肝移植的第二大常见原因。此外，随着人们的物质生活得到极大的丰富，中国及亚太地区肥胖和糖尿病的的发病率逐渐高走，也将成为NASH市场增长最快的区域之一。

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