大氘阔氟！氘代药物取得历史性胜利！背后的故事很有趣！

原文始发于微信公众号（药时代）：大氘阔氟！氘代药物取得历史性胜利！背后的故事很有趣！

前言

近来不是很顺利的TEVA公司（TEVA否认计划大裁员，将致力于推动更高的效率和停止无效的努力）迎来了一个大好消息。Teva公司宣布FDA批准AUSTEDO™（deutetrabenazine）片剂治疗亨廷顿氏病相关的舞蹈病患者。该批准代表了近十年来第一个针对亨廷顿氏舞蹈病的新疗法，AUSTEDO™也是第一个FDA批准的氘代药物。TEVA股价应声上扬2.2%。

今天我们一起来庆祝一下氘代药物这一历史性胜利！除了将氢换成氘，药物化学中将氢换成氟也是常规策略，所以我们药时代今天提出一个新名词、新认知，那就是

大刀阔斧 ——> 大氘阔氟！

首先分享一下TEVA公司新闻稿的中文译文的一部分，然后分享一下该药物及该领域其它公司的一些小故事。希望这些逸闻趣事为从事严肃科研工作的朋友们带来轻松的一刻！

Teva制药工业有限公司（纳斯达克和特拉维夫证券交易所：TEVA）于2017年4月3日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了AUSTEDO™（deutetrabenazine）片剂用于治疗亨廷顿氏病（Huntington’s Disease，HD）相关的舞蹈病（Chorea）。先前开发阶段的名称是SD-809，AUSTEDO™是第一个通过了FDA批准的氘代产品、第二个获批的亨廷顿氏病药物。该产品被FDA授予孤儿药资格。

亨廷顿氏病是一种罕见的致命性神经退行性疾病，在美国影响超过35,000人。舞蹈病最突出的症状是非自愿、随机和突然的扭曲、扭动，大约90%的亨廷顿氏病患者会发生。“舞蹈病是很多亨廷顿病患者的一种主要的症状。它影响患者的功能和日常生活，已有治疗方案非常有限，” Teva公司全球研发总裁兼首席科学官Michael Hayden博士、医学博士说。“基于支持AUSTEDO™获批的临床试验结果和我们对患者的持续承诺，我们感到自身处于一个独特的位置，将把这种治疗方案向前推进。”

FDA的批准是基于一项随机、安慰剂对照的三期临床研究，该研究评估了AUSTEDO™减轻亨廷顿病患者的舞蹈病的安全性和有效性。

“在Teva公司，我们拥有在慢性疾病领域建立综合疾病管理计划的悠久历史。我们熟练的团队在与病人、他们的护理合作伙伴和医疗保健专业人士建立关系方面经验丰富。” Teva公司全球特种药品部总裁兼首席执行官Rob Koremans医学博士说。”给如此显著的未满足需求带来新的治疗令人鼓舞。我们的商业和医疗机构已做好准备将这一重要的治疗提供给亨廷顿病社区。”

“亨廷顿氏舞蹈病给患者和他们的家庭生活产生重大影响，” 美国亨廷顿病学会首席执行官Louise Vetter说。“FDA对AUSTEDO™的批准为亨廷顿病患者提供了一个重要的新的治疗选择，强调了这个缺医少药的患者群体需要更多的治疗资源。”

Teva公司的共享方案（Teva’s Shared Solutions®）是为开始服用或正在服用AUSTEDO™的患者提供的免费服务，号码是1-800-887-8100。资源包括护理支持、疾病教育和财政援助计划。AUSTEDO™有望在接下来的3周内在美国上市。

关于AUSTEDO™

AUSTEDO™用于治疗亨廷顿病相关的舞蹈病。

AUSTEDO™对亨廷顿病相关舞蹈病的疗效经一个随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验建立，90位非卧床患者参加。服用AUSTEDO™的患者的总最大舞蹈病分数从基线到维护期提高了约4.4个单位（9周和12周的平均值），而安慰剂组约1.9个单位。该-2.5单位治疗效果有统计学意义（P＜0.0001）。维持终点是第9周和第12周访问时总最大舞蹈病分数的平均值。在第13周的随访时（研究药物停药后1周），服用AUSTEDO™的患者的总最高舞蹈病得分回到基线。

以上信息翻译自TEVA公司的新闻稿《Teva Announces FDA Approval of AUSTEDO™ (deutetrabenazine) Tablets for the Treatment of Chorea Associated with Huntington’s Disease》。

关于AUSTEDO™（SD-809）

SD-809最开始是由位于美国加利福尼亚州的Auspex公司开发的一种氘化药物。该药是一种囊泡单胺转运体2小分子抑制剂（VMAT2），其作用是调节大脑中多巴胺的水平。

2014年12月，Auspex报道了SD-809三期临床试验的积极的结果。在2015年1月份举办的摩根大通医疗大会上，公司总裁兼首席执行官Pratik Shah谈论了公司的研发管线，聚焦SD-809（Austedo）。他们计划2015年向FDA申报。2015年5月份以色列Teva公司出资350亿美元收购了这家公司，把该产品收入囊中。

2015年8月，FDA收到SD-809的申请。2016年5月31日，Teva制药公司宣布收到FDA针对其突破性亨廷顿病药物SD-809上市申请的完全回复信（Complete Response Letter）。SD-809是FDA审批的首个氘代药物。FDA在回复信中要求Teva重新检测血液中的特定代谢物的浓度水平，这些特定代谢病并非新化合物，而是服用tetrabenazine或deutetrabenazine之后都会产生的代谢产物。FDA并不要求Teva开展新的临床研究。十个月后，FDA终于批准了这个具有重要意义的药物。

该批准的一大缺点是针对抑郁症和自杀的黑框警告。但TEVA不浪费一点儿时间，立即以一个积极的价格抢占市场。Leerink的Jason Gerberry指出：“医生将滴定AUSTEDO™平均用量，预计每天剂量为24毫克。Teva将一年的治疗价格定为60,000美元，低于Valeant的品牌药Xenazine（$ 152,000）和仿制药丁苯那嗪（$96,000）。我们积极看待这一获批，这消除了FDA的CRL（完整回应函）带来的任何挥之不去的关于更深层次问题的担忧，尽管这封CRL延迟了AUSTEDO™的审批。我们目前预测 AUSTEDO™2013年的预期销售额将达到8亿5千万美元。”

氘代药物的原理：

电子决定原子的化学特性，不同原子的电子发生相互作用。原子拥有的电子和原子核内的质子数量相同（电子为负，质子为正，所以总电荷为零），电子数量决定着原子的基本性质。大部分原子核也含有中子，它不带有电荷。同元素的原子可能含有不同数量的中子，这使原子质量略有差异，总体化学行为不变。氢元素是个例外，氢原子的原子核仅包含质子，如果增添一个中子使氢变成氘，质量增加一倍，巨大的变化足以产生显着的化学影响。例如：氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固。许多情况下，人体的代谢清除依靠的是分解碳氢键。假如用氘代替药物中的少数氢原子，就能减缓碳氘键的分解。因此，在药物中增添氘能延长药效的作用时间。这样可以使用较低的剂量而达到更大的效果。

并非所有药物经过氘化后都能增强药效，有些药效相当于甚至不如现有的同类药物。例如：Concert公司生产的GHB氘化药物只有经过特殊的部分氘化处理才能达到最佳药效。氘化法兴起十年来，大型药企学会在申请新药专利中提及氘化的效果。另外，据称美国专利局开始拒绝有关氘化现有药物的专利申请。氘化药物已成为业内明显的惯例，将很快盛行起来，最终将减少患者的服药量。

说起氘代药物开发，不可不提这家公司Concert Pharmaceuticals, Inc.！该公司是凭借主攻氘代药物开发而业内有名的生物技术公司，成立于2006年4月，总部设在马萨诸塞州莱克星顿市，2014年2月份在纳斯达克上市，代号CNCE，目前员工约70人。

我们在2016年12月22日发布的文章《这些药企、生物技术公司的名字超级interesting！萌萌哒！赞一个！~ (I)》中第一个介绍的就是这家“音乐会”生物技术公司。感谢车老师的分享！公司的名字中包含NCE，还有RT是创始人、总裁兼CEO Roger Tung博士的名字的缩写，所以全称可以理解为”Company of NCE by Roger Tung“，一个非常漂亮的名字！

小安在微博中分享了这样的故事：

“新药研发是大概率失败的事，90%都是失败和再次失败,能够成功的不只是幸运那么轻佻。Concert的创始人CEO Roger D. Tung是越南裔美国人，在美国读到PhD毕业后在大公司Merck做研发，1989年跟着Joshua Boger出来一起创立Vertex Pharmaceuticals福泰制药（另一个传奇故事），15年后又离开,2006年自己再创立Concert Pharmaceuticals，2014年2月IPO上市。4月25日Concert治疗糖尿病肾病的新药CTP-499 公布phase II结果喜人, CTP-499肾功能丧失的患者肾损害减轻、延缓肾纤维化进展。” Tung博士分享道：“我在这一行干了超过25年，大家做新药都想得到好运气，但总是好坏都会来。我们努力去追求的是达到每个不同的目标，好让我们挨过艰难时刻；还有一队能咬紧牙关度过苦日子的队伍，并坚持到胜利时刻。” 小安感叹道：“我在看《the antidote:inside the world of new pharma》，一本讲Vertex公司的书里面有Tung。才惊喜发现他又出来成功创立的了自己的公司，IPO了，做得有声有色。做研发的科学家变成创业家，真希望我们也有更多像这样的科学家创业成功的故事。”

该公司正在开拓利用氘化学发现和开发创新的新药物，积极影响病人的护理和解决重要的医疗需求。开发的领域和适应症包括：

NEUROLOGY：Alzheimer’s Agitation、Narcolepsy
PSYCHIATRY：Schizophrenia
GENETIC DISEASES：Cystic Fibrosis
AUTOIMMUNE：AlopeciaAreata
INFLAMMATION：Inflammatory Disease
ONCOLOGY：Cancer

“Concert公司还有一项独门秘籍—DCE Platform® (Deuterium Chemical Entity Platform，氘标记化合物的平台)，也就是氘标记化合物平台，做新药开发的童鞋一定熟悉氘标记，生物分析中的内标、代谢实验中氢氘交换等等。说白了就是有方法追踪到目标化合物，这个用处超级大。Concert也因这一技术转让，从2008年后就不用还现金给自己的几个投资人，这一技术转让给了：GSK, Avanir Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals 和 Celgene。”

Concert目前获得专利98项。下面是公司官网上显示的管线。