CADD:From Aided to Accelerated,从辅助到加速!

原文始发于微信公众号(药时代):CADD:From Aided to Accelerated,从辅助到加速!

撰文 | modestxie

邮箱:modestxie@hotmail.com

20171月23日


   


引子

鸡年将至,各种Ji的成语和祝福被扒了出来。作为药物研发者,我想到了计算辅助药物设,所以今天来扒一扒计算机辅助药物设计的那些事。由于本文会被众多的资深业界专业人士看到,特此提前说明本文只是代表自己的一些想法和观点,和任何公司、机构、组织无关,抛砖引玉地和大家讨论下。


正文

计算机辅助药物设计(CADDComputer Aided Drug Design)是我们药物发现,尤其是创新药物(原谅我这么心,时刻提醒,鞭策自己的小目标)发现过程中不可或缺的一大法宝。然而在现实的药物研发中,尤其是在很多学术界的研究中,计算机辅助药物设计被过分妖魔化,大体分为两类极端:一类是认为CADD无所不能,把“dry lab”的优势吹到天,贬低“wet lab”,例如在某个经典教材中提到:1999年在美国华盛顿特区的一个关于高通量技术的学术会议上,与会者讨论的一个议题是“how many leads from HTS?”令人惊讶的是,来自各大制药公司的代表一致的回答是:none。(我是一字未改地摘抄下来,请各位看官自行体会)1。另一类认为CADD只能美化个figure,为学术发表的paper中添个,凑个图,在实际应用中一无是处。我认为过分的夸大和贬低CADD是不对的。其实这种分歧的产生也是很没有必要的,我们如果能够静下来认真理性地看待这个问题,会发现其实很简单,CADD的创始人就已经在名字中明确了CADD的功能和地位:计算机辅助药物设计。辅助包含了很多含义在里面,我今天想强调的是对辅助这两个字的解读。计算机辅助药物设计,辅助可以是如虎添翼,加速新药研发的进程,如同化学反应中的催化剂:没有它,可以反应,但是时间很久,效率很低。有了它,将呈现unexpected and dramatic 的加速。因此,我必须旗帜鲜明地打出:计算机辅助药物设计能够加速甚至是决定性的推动药物研发进程。以下是我个人的部分体会:


1. CADD能够在早期药物发现中经济、快速地提高hit compound的甚至是lead compound富集率这已经是一个不争的事实,我就不再赘述。但我想指出的是,在很多原创性非常高的研究中,“wet lab”的配套没有跟上或者“wet lab”不适合筛选时(如蛋白表达纯化对于HTS过于昂贵,或者实验assay不适合HTS筛选等),CADD can do a lot!虚拟筛选(Virtual Screening)能够迅速定位出部分活性化学物。不敢说成为候选化合物,至少可以朝化学探针(chemical probe)的方向发展,其大体筛选流程如下图所示。当然了,富集率的提高和一线研究人员对CADD的技术掌握和理解很相关。

CADD:From Aided to Accelerated,从辅助到加速!


2. CADD 在药物发现中的辅助作用:由多到少,由少到多。曾经和朋友开玩笑说,我要是做个初创的药物研发公司,即使你送我大几十来万的化合物库,我都不稀的要(土豪请忽略)。因为我要考虑化合物库的管理成本、后续的筛选、验证成本。对于化合物库来说,我只需要保证两点:(a)化合物骨架的多样性;(b)化合物的成药性。我会对化合物库精挑细选,千挑万选。利用计算机辅助药物设计中的聚类(clustering),将numberless的化合物精简到“numberness”。同时,利用CADD 排除那些PAINSpan-assay interference compounds)化合物,完成由多到少的过程。经过HTS筛选,得到hits后,可以利用CADD的药效团模型(pharmacophore modeling)、骨架跃迁技术(scaffold hopping2,将我的独苗singleton3扩大化,完成由少到多的过程。一方面来说,这些衍生物或者类似物能够辅助我完成“hit validation”的部分,另一方面,要是能够得到初步构效(SAR)也是不错的。(PS,对于精准化合库构建,如有合作意向,敬请联系)


3. CADD 在日新月异的新靶点、新机制、新化合物的创新药物研究中的作用。由于我们获得的蛋白晶体结构是静态的(stationary),而人体内真实的蛋白是动态的(dynamic),虽然NMREM能够解决部分问题,但是有其技术原因和发展瓶颈的限制,还是无法有效解决这个从stationary to dynamic gap。对的,CADD又可以辅助啦。可以利用分子动力学模拟(molecule dynamic simulation)来阐述和解释。这种辅助可以在离子通道蛋白、变构调控、蛋白蛋白相互作用的体系中能够发挥出巨大的作用,让我们有机会深刻理解MOAmechanism of action),而MOA的理解对于任何新药研发都是不可或缺的4


在新药研发的过程中,从基因功能研究到临床前研究,其实计算机辅助药物设计可以贯穿其中(如下图所示),而且能做的远远不止这些,从modeling docking,从virtual screeningSAR,从QM/MM MD、生物信息学分析、反向虚拟筛选、药效团匹配、药效团模拟、相似性搜索、QSARADMET预测,等等。

CADD:From Aided to Accelerated,从辅助到加速!


结语

如同评判一个伟人一样,不能简单地定义为好人和坏人,我们应当善于发现其优秀和可取之处,利用其优势最大化地帮助我们加速药物发现的进程。巧妙,机智的用好每一项技术,比如个性化打分函数lead发现中的应用5QM/MM对药物机制研究以及改造指导6,等等。在计算机辅助新药发现过程中,每一个技术和方法后面都有很多生动的例子,积攒了很多有趣或者很有成就感的故事,大家有兴趣可以下载查看。限于篇幅,今后有机会和大家一一分享。提前给大家拜个早年,祝大家鸡年大吉,生勃勃,吉祥如意!


备注本文所有配图来源于网络,如有侵权,请联系作者删除。


参考文献:

1.想想了,不放了,有抹黑嫌疑。

2.骨架跃迁研究进展。恺思俱乐部

3.虚拟筛选眼见为实。研发客

4.小分子,大作为!—小分子创新药物发现之随想。医药研发社交平台

5.Discoveryand development of DNA methyltransferase inhibitors using in silico approaches.Medina-Franco JL etc. DOI:10.1016/j. drudis.2014.12.007

6.Quantum chemistry calculation-aided structural optimization of combretastatin A-4-like tubulin polymerization inhibitors: improved stability and biological activity. Jiang J etc. DOI: 10.1021/acs. jmedchem.5b00118


作者简介:

博士背景为基于靶点的先导化合物发现和机制研究背景。合作意向联系邮箱:modestxie@hotmail.com


本文独家首发于微信公号《医药研发社交平台》。文中仅代表个人观点。


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欢迎媒体、自媒体、报刊、杂志等署名作者、出处转载!

作者: modestxie

出处:【医药研发社交平台】(ID:drugsns)


编辑:Walker   配图:网络


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【原创】小分子,大作为!—— 小分子创新药物发现之随想


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发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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20171月23日


   


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鸡年将至,各种Ji的成语和祝福被扒了出来。作为药物研发者,我想到了计算辅助药物设,所以今天来扒一扒计算机辅助药物设计的那些事。由于本文会被众多的资深业界专业人士看到,特此提前说明本文只是代表自己的一些想法和观点,和任何公司、机构、组织无关,抛砖引玉地和大家讨论下。


正文

计算机辅助药物设计(CADDComputer Aided Drug Design)是我们药物发现,尤其是创新药物(原谅我这么心,时刻提醒,鞭策自己的小目标)发现过程中不可或缺的一大法宝。然而在现实的药物研发中,尤其是在很多学术界的研究中,计算机辅助药物设计被过分妖魔化,大体分为两类极端:一类是认为CADD无所不能,把“dry lab”的优势吹到天,贬低“wet lab”,例如在某个经典教材中提到:1999年在美国华盛顿特区的一个关于高通量技术的学术会议上,与会者讨论的一个议题是“how many leads from HTS?”令人惊讶的是,来自各大制药公司的代表一致的回答是:none。(我是一字未改地摘抄下来,请各位看官自行体会)1。另一类认为CADD只能美化个figure,为学术发表的paper中添个,凑个图,在实际应用中一无是处。我认为过分的夸大和贬低CADD是不对的。其实这种分歧的产生也是很没有必要的,我们如果能够静下来认真理性地看待这个问题,会发现其实很简单,CADD的创始人就已经在名字中明确了CADD的功能和地位:计算机辅助药物设计。辅助包含了很多含义在里面,我今天想强调的是对辅助这两个字的解读。计算机辅助药物设计,辅助可以是如虎添翼,加速新药研发的进程,如同化学反应中的催化剂:没有它,可以反应,但是时间很久,效率很低。有了它,将呈现unexpected and dramatic 的加速。因此,我必须旗帜鲜明地打出:计算机辅助药物设计能够加速甚至是决定性的推动药物研发进程。以下是我个人的部分体会:


1. CADD能够在早期药物发现中经济、快速地提高hit compound的甚至是lead compound富集率这已经是一个不争的事实,我就不再赘述。但我想指出的是,在很多原创性非常高的研究中,“wet lab”的配套没有跟上或者“wet lab”不适合筛选时(如蛋白表达纯化对于HTS过于昂贵,或者实验assay不适合HTS筛选等),CADD can do a lot!虚拟筛选(Virtual Screening)能够迅速定位出部分活性化学物。不敢说成为候选化合物,至少可以朝化学探针(chemical probe)的方向发展,其大体筛选流程如下图所示。当然了,富集率的提高和一线研究人员对CADD的技术掌握和理解很相关。

CADD:From Aided to Accelerated,从辅助到加速!


2. CADD 在药物发现中的辅助作用:由多到少,由少到多。曾经和朋友开玩笑说,我要是做个初创的药物研发公司,即使你送我大几十来万的化合物库,我都不稀的要(土豪请忽略)。因为我要考虑化合物库的管理成本、后续的筛选、验证成本。对于化合物库来说,我只需要保证两点:(a)化合物骨架的多样性;(b)化合物的成药性。我会对化合物库精挑细选,千挑万选。利用计算机辅助药物设计中的聚类(clustering),将numberless的化合物精简到“numberness”。同时,利用CADD 排除那些PAINSpan-assay interference compounds)化合物,完成由多到少的过程。经过HTS筛选,得到hits后,可以利用CADD的药效团模型(pharmacophore modeling)、骨架跃迁技术(scaffold hopping2,将我的独苗singleton3扩大化,完成由少到多的过程。一方面来说,这些衍生物或者类似物能够辅助我完成“hit validation”的部分,另一方面,要是能够得到初步构效(SAR)也是不错的。(PS,对于精准化合库构建,如有合作意向,敬请联系)


3. CADD 在日新月异的新靶点、新机制、新化合物的创新药物研究中的作用。由于我们获得的蛋白晶体结构是静态的(stationary),而人体内真实的蛋白是动态的(dynamic),虽然NMREM能够解决部分问题,但是有其技术原因和发展瓶颈的限制,还是无法有效解决这个从stationary to dynamic gap。对的,CADD又可以辅助啦。可以利用分子动力学模拟(molecule dynamic simulation)来阐述和解释。这种辅助可以在离子通道蛋白、变构调控、蛋白蛋白相互作用的体系中能够发挥出巨大的作用,让我们有机会深刻理解MOAmechanism of action),而MOA的理解对于任何新药研发都是不可或缺的4


在新药研发的过程中,从基因功能研究到临床前研究,其实计算机辅助药物设计可以贯穿其中(如下图所示),而且能做的远远不止这些,从modeling docking,从virtual screeningSAR,从QM/MM MD、生物信息学分析、反向虚拟筛选、药效团匹配、药效团模拟、相似性搜索、QSARADMET预测,等等。

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结语

如同评判一个伟人一样,不能简单地定义为好人和坏人,我们应当善于发现其优秀和可取之处,利用其优势最大化地帮助我们加速药物发现的进程。巧妙,机智的用好每一项技术,比如个性化打分函数lead发现中的应用5QM/MM对药物机制研究以及改造指导6,等等。在计算机辅助新药发现过程中,每一个技术和方法后面都有很多生动的例子,积攒了很多有趣或者很有成就感的故事,大家有兴趣可以下载查看。限于篇幅,今后有机会和大家一一分享。提前给大家拜个早年,祝大家鸡年大吉,生勃勃,吉祥如意!


备注本文所有配图来源于网络,如有侵权,请联系作者删除。


参考文献:

1.想想了,不放了,有抹黑嫌疑。

2.骨架跃迁研究进展。恺思俱乐部

3.虚拟筛选眼见为实。研发客

4.小分子,大作为!—小分子创新药物发现之随想。医药研发社交平台

5.Discoveryand development of DNA methyltransferase inhibitors using in silico approaches.Medina-Franco JL etc. DOI:10.1016/j. drudis.2014.12.007

6.Quantum chemistry calculation-aided structural optimization of combretastatin A-4-like tubulin polymerization inhibitors: improved stability and biological activity. Jiang J etc. DOI: 10.1021/acs. jmedchem.5b00118


作者简介:

博士背景为基于靶点的先导化合物发现和机制研究背景。合作意向联系邮箱:modestxie@hotmail.com


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作者: modestxie

出处:【医药研发社交平台】(ID:drugsns)


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