抗癌药物AZD9291在中国的临床试验状态更新爱心奉献友情相助！（2016-03-05）

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抗癌药物AZD9291在中国的临床试验状态更新爱心奉献友情相助！（2016-03-05）

2015年11月13日，美国FDA批准了阿斯利康公司研发的TAGRISSO，活性成份OSIMERTINIB MESYLATE，又名AZD9291。AZD9291是一种口服的、不可逆的、第三代表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，对已有EGFR-TKI抗药性和T790M突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有较佳的治疗效果，是新一代靶向治疗抗癌药物。靶向治疗已发展成为晚期肺癌治疗的重要方案，由第一代的易瑞沙（Iressa）及特罗凯（Tarceva），到第二代的阿法替尼（Afatinib），直至今天的第三代的Tagrisso，医药研发科技的进步在不断地为肺癌病人带来新的希望。

AZ9291的临床试验已经在中国展开，如下表所示，到目前为止，共有四个试验，其中两个已经招募完成，一个正在招募中，一个尚未招募。

序号	登记号	试验状态	适应症	试验通俗题目
1	CTR20160045	进行中招募中	局部晚期或转移性非小细胞肺癌	治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的III期研究
2	CTR20150563	进行中尚未招募	非小细胞肺癌	评估AZD9291在肺癌患者的药代动力学研究
3	CTR20150537	进行中招募完成	局部晚期或转移性非小细胞肺癌	AZD9291治疗非小细胞肺癌的疗效
4	CTR20150535	进行中招募完成	局部晚期或转移性非小细胞肺癌	AZD9291治疗非小细胞肺癌的疗效

登记号为CTR20160045的临床试验招募中

此为临床III期国际多中心试验，目标入组人数为总体530人，中国120人。主要目的为评估AZD9291单药对比SoC EGFR-TKI 治疗的疗效；次要目的包括阐明AZD9291及其代谢物的药代动力学特征，评估试验药对比SoC EGFR-TKI治疗对患者的疾病相关症状及HRQoL的影响及患者对AZD9291对比SoC EGFR-TKI 治疗的满意度；安全性目的为评估AZD9291对比SoC EGFR-TKI治疗的安全性和耐受性；以及对比AZD9291治疗与SoC EGFR-TKI治疗相关的医疗资源应用等探索性目的。

较为详细的信息列在下面。

登记号：	CTR20160045
适应症：	局部晚期或转移性非小细胞肺癌
试验通俗题目：	治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的III期研究
试验专业题目：	Ⅲ期、双盲、随机化对比AZD9291 和标准化治疗在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中作为一线治疗的疗效和安全性研究
试验方案编号：	D5160C00007 版本编号 3.0
临床申请受理号：	企业选择不公示
药物名称：	AZD9291片
药物类型：	化学药物

入选标准（6项）：

1	男性或女性，年龄不小于18岁
2	病理确诊的肺腺癌
3	肿瘤为局部晚期或转移性NSCLC，已不适合开展根治性手术和放疗
4	与EGFR-TKI敏感性有关的两种常见EGFR突变（Ex19del，L858R）肿瘤至少携带一种，或者还合并其他EGFR突变
5	患者必须提供未经染色的存档肿瘤组织样本，并且大小能够满足中心实验室分析EGFR突变状态所需
6	患者须为初治的局部晚期或转移性NSCLC，且适合采用研究中心为其选定的吉非替尼或厄洛替尼进行一线治疗。如果满足所有其他入选标准，允许既往使用过辅助和新辅助治疗（化疗、放疗、研究药物）

排除标准（7项）：

1	接受过下列任何一项治疗：既往对局部晚期/转移性NSCLC开展过全身性抗癌治疗；EGFR-TRI进行过既往治疗；研究药物首次给药前的4周内，曾行重大手术；研究药物首次给药前4周内，曾对30%以上骨髓进行放疗，或者开展过大面积照射；患者正在使用（或者在研究药物首次给药前1周内无法停用）的某些药物或草药补充剂，已知是细胞色素P450（CYP）3A4的强诱导剂；其他抗癌疗法；停用其他试验性药物的时间不到该药的5个半衰期或获知接受过任何类似物治疗。
2	合并有其他恶性肿瘤或其他活动性恶性肿瘤，并且在研究药物首次给药后2年内需要进行治疗
3	患有脊髓压迫、症状性、不稳定脑转移但已完成彻底治疗、未使用甾体类药物以及在完成彻底治疗和甾体类药物治疗后精神状况稳定至少达2 周的患者除外
4	确诊患有重度或未控制的全身性疾病，包括未控制高血压患者和活动性易出血体质；或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
5	难以控制的恶心和呕吐，慢性肠胃疾病，患者无法吞咽药品制剂，曾行重大肠切除术，可能影响AZD9291的充分吸收
6	在静息状态下，3 次ECG 检查得出的平均校正QT 间期（QTc）>470 msec，QTcF值采用筛选期门诊心电图仪输出的数值；各种有临床意义的心律、传导、静息ECG 形态异常；可能增加QTc 延长风险或心律失常事件风险的各种因素或，家族史中一级亲属有长QT 综合征或不到40 岁就不明原因猝死，或任何可能延长QT间期的各种合并用药。
7	有下列既往史：ILD，药物性ILD，需要类固醇治疗的放射性肺炎，临床上有活动的ILD

主要研究者信息：

姓名	周彩存	职称	主任医师
电话	13301825532	Email	caicunzhoudr@163.com
邮政地址	上海市杨浦区政民路507号	邮编	200433
单位名称	上海市肺科医院

各参加机构信息（共36个）：

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市肺科医院	周彩存	中国	上海	上海
2	中南大学湘雅三医院	曹培国	中国	湖南	长沙
3	中南大学湘雅医院	胡成平	中国	湖南	长沙
4	第四军医大学唐都医院	张贺龙	中国	陕西	西安
5	南京军区福州总医院	欧阳学农	中国	福建	福州
6	江苏省人民医院	束永前	中国	江苏	南京
7	四川大学华西医院	卢铀	中国	四川	成都
8	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
9	广东省人民医院	周清	中国	广东	广州
10	吉林大学白求恩第一医院	李薇	中国	吉林	长春
11	广西壮族自治区人民医院	冯国生	中国	广西	南宁
12	第三军医大学大坪医院	何勇	中国	重庆	重庆
13	中山大学肿瘤防治中心	张力	中国	广东	广州
14	苏北人民医院	汪步海	中国	江苏	扬州
15	中国人民解放军307医院	高红军	中国	北京	北京
16	西安交通大学第一附属医院	南克俊	中国	陕西	西安
17	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京	北京
18	西南医院	周向东	中国	重庆	重庆
19	浙江省肿瘤医院	范云	中国	浙江	杭州
20	苏州大学第一附属医院	黄建安	中国	江苏	苏州
21	中国人民解放军总医院	胡毅	中国	北京	北京
22	复旦大学附属中山医院	张新	中国	上海	上海
23	中国医科大学附属第一医院	刘云鹏	中国	辽宁	沈阳
24	武汉大学中南医院	谢从华	中国	湖北	武汉
25	新疆肿瘤医院	刘春玲	中国	新疆	乌鲁木齐
26	浙江省肿瘤医院	张沂平	中国	浙江	杭州
27	第二军医大学附属长海医院	白冲	中国	上海	上海
28	Perpetual Succour Hospital, Cebu Cancer Institute,	Jemela Anne Osorio – Sanchez	菲律宾	Cebu	Cebu
29	Manila Doctors Hospital	Marie Cherry Lynn Samson-Fernando	菲律宾	Manila	Manila
30	Lung Center of the Philippines	Guia Elena Imelda R Ladrera	菲律宾	Quezon	Quezon
31	Chang Gung Memorial Hospital	Ying-Huang Tsai	台湾	嘉义	嘉义
32	Chung Shan Medical University Hospital	Ming-Fang Wu	台湾	台中	台中
33	Chang Gung Memorial Hospita	Cheng-Ta Yang	台湾	桃园	桃园
34	Chang Gung Medical Foundation	Meng-Chih Lin	台湾	高雄	高雄
35	Chi Mei Medical Center	Chao-Hsun Chen	台湾	台南	台南
36	National Cheng Kung University Hospital	Wu-Chou Su	台湾	台南	台南

登记号为CTR20150563的临床试验尚未招募

此为临床I期试验，药代动力学/药效动力学试验，单臂试验，非随机化，开放，国内试验。计划招募24人。探究非小细胞肺癌中国患者在两个剂量水平（40 mg和80 mg）给药后AZD9291及其代谢产物的药代动力学特征；及患者在两个剂量水平（40 mg 和80mg）的安全性，耐受性及抗肿瘤活性。

登记号：	CTR20150563
适应症：	非小细胞肺癌
试验通俗题目：	评估AZD9291在肺癌患者的药代动力学研究
试验专业题目：	评估AZD9291在晚期非小细胞肺癌患者中安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的、开放性I期研究
试验方案编号：	D5160C00018
临床申请受理号：	JXHL1400177
药物名称：	AZD9291
药物类型：	化学药物

入选标准（10项）：

1	在开展任何与本研究特定的操作、采样和分析之前，患者必须提供带有签名和日期的知情同意书。
2	年龄至少为18 岁。
3	经组织学或细胞学确诊的NSCLC。
4	不适合手术或放疗的局部晚期或转移性NSCLC 患者。
5	既往接受已批准的EGFR-TKI 例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼持续治疗后有疾病进展的影像学依据；除此之外，或可接受过其他几线治疗。
6	从最初诊断开始后的任何时候，有明确记录的已证实的与EGFR TKI 敏感性相关的EGFR 突变（包括G719X，外显子19 缺失，L858R，L861Q）。
7	世界卫生组织（WHO）的体能状态评分为0-1，而且在过去的两周中体能无下降，预期寿命至少为12 周。
8	患者至少有1 个肿瘤病灶在基线检查时能够满足下列要求：既往未经过照射，并且可以准确测量，基线期最长径≥10mm（如果是淋巴结，要求短轴≥15mm），选择的测量方法适合进行准确且重复测量，可以是计算机断层扫描（CT）或磁共振扫描（MRI）。
9	如果是有生育能力的女性，应当采取充分的避孕措施。
10	男性受试者愿意采取屏障避孕措施，即避孕套。

排除标准（20项）：

1	从EGFR-TKI（如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼）治疗到研究治疗首次给药，时间不超过8 天或5 个半衰期（取时间长者）。
2	在研究治疗首次给药前14 天内，患者曾在前一治疗方案或临床研究中使用过试验性药物或其他抗癌药物。
3	曾使用过AZD9291 或第三代EGFR-TKI 类药物（如CO-1686）。
4	研究治疗首次给药前的4 周内，曾行重大手术（不包括血管通路建立操作）。
5	研究治疗首次给药前1 周内进行限制照射范围的姑息性放疗；研究治疗首次给药前的4 周内，曾对30%以上骨髓进行放疗，或者开展过大面积射野放疗。
6	患者目前正在使用（或者不能在首次服用AZD9291 前至少1 周内停药）已知为CYP3A4 强效抑制剂或诱导剂的药物或草药补充剂（附录H）。
7	停用其他试验性药物的时间不到该药的5 个半衰期。
8	在开始研究治疗时，既往治疗的未恢复毒性超过不良事件的通用术语标准（CTCAE）1 级（脱发除外），在既往曾出现含铂药物治疗相关神经病时，超过CTCAE 2 级。研究治疗开始时，既往治疗仍有未愈毒性反应，并且《不良事件通用术语标准（CTCAE）》级别超过1 级，但是脱发除外，既往铂类治疗相关神经病变可以放宽到2 级。
9	脊髓压迫或脑转移，无症状、病情稳定、研究治疗开始前不需要使用类固醇药物治疗满4 周者除外。
10	有任何提示患有重度或未控制的全身性疾病的临床依据，例如研究者认为患者不适合参加试验或者会影响患者对研究方案依从性的未控制高血压患者和活动性易出血体质患者，另外还有活动性感染，如乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。筛选期不要求排查慢性疾病。
11	在静息状态下，3 次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT 间期（QTc）>470 msec。
12	各种有临床意义的心律、传导、静息ECG 形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III 度传导阻滞，II 度传导阻滞，PR 间期>250 msec。
13	可能增加QTc 延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT 综合症，家族史中一级亲属有长QT 综合征或不到40 岁就不明原因猝死，可能延长QT 间期的各种合并用药。
14	有下列既往史：间质性肺病，药物性间质性肺病，需要类固醇治疗的放射性肺炎，临床上有活动的间质性肺病。
15	骨髓储备或器官功能不足，达到下列实验室数值：中性粒细胞绝对计数< 1.5×109/L；血小板计数< 100×109/L；血红蛋白< 90 g/L；若无明确的肝转移，丙胺酸氨基转移酶（ ALT ） > 2.5 倍正常上限（ULN），若有肝转移，丙胺酸氨基转移酶> 5 倍ULN；若无明确的肝转移，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）> 2.5 倍ULN，若有肝转移，天门冬氨酸氨基转移酶> 5 倍ULN；若无肝转移，总胆红素> 1.5 倍ULN，若有明确的Gilbert 综合症（非结合型高胆红素血症）或肝转移，总胆红素> 3 倍ULN；肌酐>1.5 倍ULN，同时伴有肌酐清除率< 50 ml/min（实测值，或者Cockcroft-Gault 公式计算值）；只有当肌酐> 1.5 倍ULN 时，才需要检查肌酐清除率进行确认。
16	难以控制的恶心和呕吐，慢性胃肠疾病，患者无法吞咽药品制剂，曾行大范围肠切除术，可能影响AZD9291 的充分吸收。
17	患者有对AZD9291 活性成分或非活性辅料，化学结构与AZD9291 类似的药物或AZD9291 同类药物发生超敏反应的病史。
18	处于哺乳期的女性。
19	本研究的计划和执行人员（适用于阿斯利康员工或研究中心的员工）。
20	根据研究人员的判断，如果患者不能依从研究程序，规定和要求，则患者不能参与本研究因为患者不愿意遵守研究的各项流程、限制和要求，经研究者判定患者不应参加研究的。

主要研究者信息：

姓名	张力肿瘤学硕士	职称	主任医师
电话	13902282893	Email	zhangli6@mail.sysu.edu.cn
邮政地址	中国广东省广州市越秀区东风东路651号	邮编	510060
单位名称	中山大学附属肿瘤医院

姓名	曹军宁肿瘤学硕士	职称	副主任医师
电话	18017312174	Email	cao_junning@126.com
邮政地址	中国上海市东安路270号	邮编	200032
单位名称	复旦大学附属肿瘤医院