原文始发于微信公众号（药时代）：肥胖症治疗药物研发概述及市场前瞻
肥胖症是指机体脂肪总含量过多和/或局部含量增多及分布异常，是由遗传和环境等多种因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病。肥胖主要包括3个特征：脂肪细胞的数量增多、体脂分布的失调以及局部脂肪沉积。根据对1.289亿儿童、青少年和成人的体重和身高数据测得的全球所有国家的BMI趋势的最新研究显示，在1975年至2016年期间，全球多数国家的肥胖患病率都有所上升。
2014年柳叶刀杂志发布的全球数据显示：1975年至2014年，我国成年男女肥胖人口世界排名分别从第13位与第10位升至世界第1位。2017年，北京大学公共卫生学院与联合国儿童基金会联合发布的《中国儿童肥胖报告》显示：我国目前7 ~18岁城市男女超重与肥胖检出率分别高达28.2%和16.4%，农村为20.3%和12.8%，呈全国急速发展态势。在过去200~300万年的历史中，人类一直处于食物供给不足的状态，直到最近几十年饥饿问题才得到明显解决，然而人类的能量代谢体系却没有跟上几十年食物突然丰富起来的步伐，这可能是导致肥胖率陡然上升的主要原因之一。
芬特明/托吡酯（Qsymia®）是FDA于2012年批准上市的减肥复方制剂，用于BMI大于30kg/m2和27kg/m2且伴有一种或多种肥胖相关疾病如高血压、2型糖尿病和血脂异常。Qsymia®能平均降低10%体重，其它在市和曾经在市药物一般只能降低5%体重，预计2028年其全球销售额将达12亿美元（图1）。其他已上市药物都是中枢小分子药物，选择性较差，所以副作用和疗效不成比例，导致市场吸收不尽人意。
盐酸氯卡色林是5-羟色胺5-HT2C激动剂，由Arena研发，并于2013年6月在美国首次上市，用于治疗肥胖症。该产品的缓释制剂也在美国获批。但是，在2020年，在对安全性研究的分析得出结论后，FDA要求Eisai将产品从市场上撤出，氯卡色林的潜在风险超过了其益处。马吲哚是一种拟交感神经胺，于1973年由诺华公司在美国首次上市，作为抑制肥胖症的短期食欲抑制剂。但是，由于商业原因，该产品于2002年退出市场。
GLP-1受体激动剂最早用于2型糖尿病药物上市，在控制血糖的同时具有良好的减肥效果。利拉鲁肽是作为糖尿病药物上市的，能降低5%体重，FDA已批准其用于肥胖症的治疗。目前思美鲁肽和贝那鲁肽已经在3期临床用于肥胖症的治疗。STEP4试验是一项随机、双盲、多中心、含安慰剂对照组的3a期临床研究，该试验为期68周，旨在验证思美鲁肽治疗902名肥胖症或患有超重合并症患者的疗效。参与该试验的患者先经过20周思美鲁肽的治疗，在平均体重从107.2公斤降低到96.1公斤后，再随机分配接受思美鲁肽或安慰剂的治疗。
该试验结果表明，所有随机接受思美鲁肽治疗的患者的平均体重较基线时（96.1公斤）额外减少7.9%，而安慰剂组患者的体重反弹了6.9%。在68周试验期内一直接受思美鲁肽治疗的患者体重共减轻了17.4%。贝那鲁肽是上海仁会生物自主研发的GLP-1受体激动剂类药物，NMPA于2016年已批准用于2型糖尿病的治疗，2019年5月17日贝那鲁肽减重适应证三期临床研究正式启动，预计2020年底完成。
图2 2020至2025年全球减肥药市场增长率预测（来源：Modor Intelligence）
未来5年，北美市场依然是减肥药领域的重点，虽然亚洲地区保持着较高的市场增长预期（图2）。虽然肥胖率已成为全球公共性健康问题，肥胖症患者人数在不断上升，但目前仅有不到1%的肥胖患者接受药物治疗，全球肥胖症药物市场规模只有约13亿美元，预计到2022年将以27.5％的复合年增长率增长至34.4亿美元。这取决于肥胖症患者用药比例。
预测显示，未来十年减肥药物市场的增长主要归功于利拉鲁肽等GLP-1类药物。除了已上市的利拉鲁肽外，处于临床后期的思美鲁肽、贝那鲁肽和Tirzepatide同样具有巨大的市场潜力，同时还有13个GLP-1类药物正处于不同阶段的临床早期阶段。
Tirzepatide是Lilly公司研发的GIP和GLP-1双重受体激动剂，正在进行III期临床开发，用于皮下治疗2型糖尿病，心血管风险增加，单独饮食和运动控制不足的患者以及成人没有肥胖或体重过重合并症的2型糖尿病患者。
HM-15211是一种长效GLP-1/胰高血糖素/GIP三重激动剂，目前正在Hanmi进行II期临床试验，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎。该公司还在进行肥胖症的早期临床开发。BI-456906是Zealand Pharma研发的一种双效胰高血糖素/GLP-1激动剂，衍生自天然肠道激素羟调节素，该化合物在勃林格殷格翰进行II期临床开发，用于皮下治疗肥胖症和2型糖尿病患者。该产品是Zealand Pharma与勃林格殷格翰公司于2011年建立的研究合作的产物。Glutazumab（GMA-102）是一种人源化抗GLP-1R单克隆抗体，在鸿运华宁的II期临床试验中带有GLP-1变异体，用于治疗2型糖尿病和肥胖症。
图3 中国市场奥利司他2017年~2019年销售情况
目前，国内批准用于肥胖症治疗的药物只有奥利司他。奥利司他是一种脂肪酶抑制剂类减肥药，通过阻断脂肪酶对甘油三酯的水解，使脂肪的吸收量降低30%，进而降低热量的摄取水平，造成能量亏空。与之前上市的西布曲明以及之后上市的氯卡色林等食欲抑制剂相比，奥利司他口服后的全身吸收水平极低，不影响中枢神经系统与心血管系统，被认为是最安全的减肥药。但奥利司他的减重作用不及近年上市的Qsymia等食欲抑制剂，而且因自身作用机制而导致的油性斑点，胃肠排气增多等消化道不良反应也限制了该药的临床应用。
2017年、2018年和2019年公立医院和零售药店销售额分别为3.3亿元、4.9和8.5亿元（图3）。由此可见，国内肥胖症药物市场还十分有限。
虽然GLI-1类药物相比于奥利司他具有更好的安全性和减肥效果，但该类药物为多肽或抗体类产品，均需注射给药，且价格较高，以Saxenda为例，其在美国的用药费用高达1000美元/月，即使能在中国上市，高昂的自付费用与每天注射一次的给药方法也会让大多数国人望而却步。
Cortellis数据库显示，治疗肥胖症的在研药物中包含已注册产品1个，注册前2个，III期临床2个，II期临床17个，I期临床25个，IND两个，临床前20个。Plenity TM（Gelesis100）是一种装置，由含有超吸收性生物可降解水凝胶颗粒的胶囊组成，在2019年该器械已被FDA受理，以帮助成人体重管理。13个GLP-1类药物正处于不同临床早期阶段。在肥胖症领域布局最多的企业是诺和诺德，除了已上市的利拉鲁肽外，在研产品有4个，其中AM833是一种人胰淀素酰基化长效类似物，可通过减少能量摄入降低体重，其II期临床研究达到了主要临床终点，26周时相较107.4kg的平均基线体重，AM833 4.5mg剂量组患者减重了10.8%，而安慰剂组患者则减重了3.0%，治疗差异具有统计学意义，同时AM833安全性及耐受性良好。
除热门靶点GLP-1和GIPR以外，神经肽Y5、钠依赖性血清素转运蛋白、黑皮质素受体配体等也有可喜进展。Rhythm的主要候选药物setmelanotide是一种MC4R激动剂，旨在恢复由受体上游发生的遗传变异引起的受损的MC4R途径功能。
美国FDA已授予setmelanotide“突破疗法疗法”称号，以用于治疗与瘦素-黑皮质素途径中MC4受体上游遗传缺陷相关的肥胖症，包括POMC缺乏症肥胖症，LEPR缺乏症肥胖症，Bardet-Biedl综合征（BBS）和Alström综合征。Tesofensine是一种新型三重单胺再摄取抑制剂，可在神经递质多巴胺，去甲肾上腺素和5-羟色胺的突触间隙中有效抑制再摄取过程。在最近的临床前和临床评估中，Tesofensine显示出强大的抗肥胖作用，即将提交NDA。
国内制药企业鸿运华宁医药在肥胖症领域布局了多个产品，GMA-105、GMA-106和GMA-108，其中GMA-105进展较快，处于临床II期。GMA-105是全球第一个直接作用于GLP-1R的抗体类药物，因此也是唯一一个具有靶向式信息传递偏好性（Bias）的抗体新分子，预期将通过与人体细胞表面的GLP-1受体相结合来激活细胞内该受体的下游信号通路，提高GLP-1的水平，从而调节和影响包括中枢神经系统、胰脏、肝脏和胃肠道等不同脏器中与人体糖代谢相关的各项功能，在促进人体细胞糖代谢的同时，使人体产生饱腹感和食欲下降，抑制消化道蠕动和胃液分泌，抑制食欲和摄食，延缓胃排空，使人体摄食减少、进而实现减轻体重的目的。上海仁会生物自研的贝那鲁肽在2019年就启动了肥胖症的III期临床研究。
图4减肥药物全球市场情况（来源Cortellis数据库）
表1 全球减肥药管线一览（来源Cortellis数据库）
虽然从全球流行病学来看，肥胖症的患者基数在不断上升，但国际市场显示患者用药率只有1%左右，全球用药市场只有13亿美元，未来十年如果患者用药率提高至5%，全球市场至2022年可能增至34.4亿美金。国内在过去3年在减肥领域只有奥利司他的情况下，虽然保持了较高的年复合增长率，但市场容量依然有限，在2021年可能面临利拉鲁肽、思美鲁肽和贝那鲁肽等GLP-1类药物被批准用于肥胖症的治疗，市场容量可能进一步放大。
但我们也不得不看清现状，GLP-1类药物高昂的价格以及注射给药的方式是否适合国内肥胖症患者，其用药比例还需要进一步观察。
参考文献
[1]肥胖症基层诊疗指南（2019年）[2]GLP-1/glucagon receptor co-agonism for treatment ofobesity[3]覃潆玉,刘佳瑞,郑瑞茂.肥胖治疗的研究进展[J].生理科学进展
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