重磅原创:【我药点评】2015年制药界的这些事(国际)

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重磅原创:【我药点评】2015年制药界的这些事(国际)
重磅原创:【我药点评】2015年制药界的这些事(国际)
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奥巴马提出“精准医疗
如果是精准到个人,也就是个性化医疗,我们老祖宗几千年前就这样做了,讲究望闻问切,药方个性化。 如果是精准到靶点和基因,产生一个变异就发明一个新药,如何可持续。社会资源是有限的,如果都花在这上面,大众健康和基础卫生建设如何保障。对于发展中国家,这些才是第一位的。盲目跟风就可能被拖入这个制药界的“星球大战”。
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肿瘤免疫疗法如日中天
PD-1/PD-L1和CART为代表的肿瘤免疫疗法已经取代靶向治疗,成为抗肿瘤最热门的方向。 生物技术公司Juno和Kite等,没有上市产品,市值就能达到几十亿美元,热度可见一斑。其实免疫疗法目前成功案例也仅限于少数肿瘤类型:除白血病等液体瘤外,实体瘤主要限于皮肤和肺癌等与外界长期接触而诱发的肿瘤。也不是所有的人都有效。然而,一旦有效,由于激活的T细胞可以长期存在,就有可能治愈,这是最让人兴奋的地方。人总是有赌性的,攸关性命,哪怕只有一个人治好了,就愿意倾家荡产为其买单。
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小分子靶向药物继续高歌猛进
期待已久的小分子靶向药物如辉瑞的Panobinostat(CDKi,乳腺癌) 和阿斯利康的AZD9291(T790M变异,非小细胞肺癌)纷纷上市。这都是“精准医疗”的突出例子。这些药物的病人不是很多,但一般都是几十万美元每年的天价药物,为制药公司带来了丰厚的回报, 同时也给社会和患者带来沉重负担。对于欧美能负担的病人来说是幸运的, 对中国病患则是水中月,自制原料药服用成为无奈之举。昨天Array高调宣布MEK制剂Binimetinib治疗NRAS变异的黑色瘤三期临床成功,改善PFS 1.3月。恭喜的同时也请这些延长1-2个月生命的“精准医疗”们定价时手下留情。
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心血管领域的突破
心血管是最难开发新药的领域之一。没有几千病例的临床,很难证明获益。今年小分子心衰药物LCZ696和大分子降脂药物PCSK9抑制剂上市成为头条。LCZ696可能改变心衰的标准治疗方案,其设计策略也值得称道。LCZ696的两个成分sacubitril和缬沙坦都没有化合物专利,简单的复方专利也难以得到保护(中国未批),诺华设计了共晶的单一物质,据说改善了生物利用度,专利保护至2026,这个IP保护是开展大规模临床研究的前提。国内自主研发的依叶也是能降低中风风险的创新药物,但由于只是简单将叶酸和依那普利做成一片,定价很难显著高于两种便宜药物之和,临床价值虽高,商业价值不能完全体现,这就是我们早期药物设计与大公司的差距。 PCSK9抑制剂则是基于人体的PCSK9变异可以显著降低血脂但未见其他异常而开发的大分子药物。这是基因检测助力新药研发的案例之一。目前仅批准用于家族性高血脂和他汀不能耐受的患者。能否真正有益于心血管事件,还有待后续的临床结果证明。MSD的降血脂CETP抑制剂Anacetrapib继续孤军猛进,临床病例高达3万例,这一把MSD赌得很大,一旦成功就是另一个Liptor,失败就是数亿美金泡汤。MSD的另一个2万例临床的赌注, 辛伐他汀和依折麦布复方,已基本失败,引来华尔街评论员的嘲笑。
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具有降压作用的降糖
2015年礼来公布了EMPA-REG研究结果,其SGLT-2抑制剂恩格列净成为首个通过大型临床试验证明具有降低2型糖尿病患者的心血管死亡率与全因死亡率的降血糖药物。然而其作用机制颇有争议,国内KOL郭艺芳教授认为心血管获益是因为SGLT-2抑制剂的降血压作用,也有人认为是化合物独特的作用。SGLT-2抑制剂从研发阶段到上市就几起几落,开始差点因为膀胱癌风险死掉,心血管的效果打了一针强心剂,最近又被FDA黑框警告乳酸累积,再次掉入低谷。
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二甲双胍或成首个长寿药
二甲双胍和阿斯匹林是最有名的两个神药,结构简单,几乎无所不能。美国FDA 今年首次批准一项名为“二甲双胍对抗衰老”的临床试验,计划于明年冬天在美国开始。近年来小分子药物被大分子的风头盖过,很多人感叹小分子要过时了。从二甲双胍和阿斯匹林的例子来看,小分子可以发挥神奇的作用,只是目前的药物发现技术还不能有效地找到这些分子,只能靠运气。小分子药物呼唤药物早期研发的思路创新,比如联合用药。这也不是什么新想法,就是中医的君臣佐使。如果能从研发的早期考虑联合用药,可能挽救许多过去认为没有成药性的靶点和分子,破除所谓的“low-hanging”果子都被摘光了的误区,为小分子药物打开新局面。最近的PD-1,CART就救活了小分子IDO抑制剂。这些小分子单用可能效果不佳,但联用能增加免疫疗法的效果。还有比如c-Met这个靶点,专一性太强的单抗临床失败,反而同时靶向c-Met等多个靶点的小分子抑制剂如Cabozantinib成功上市。多靶点和给药便利,可能成为大分子永远无法逾越的鸿沟。 至于Sovaldi的成功,更是说明不管大分子小分子能治病的就是好分子。
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女性伟哥上市
FDA今年在女权运动的压力下,批准了有“女性伟哥”之称的氟班色林。其作用机理和“伟哥”不同。伟哥主要通过扩张血管令阴茎勃起,起效快。氟班色林则是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂,与抗抑郁药的作用类似,主要是影响病人心情,可以改善性冷淡。但需要长期服用数月才能起效,副作用严重,并不是一个好药,因此市场表现也惨淡。强扭的瓜不甜,政治代替科学的恶果。
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电子和3D打印药片
今年FDA首次接受了日本大冢的重磅炸弹阿立哌唑电子药片的申请。这款药物主要是解决精神病人用药的依从性问题。精神病患者是唯一不认为自己有病的病人,他们常常不能按时吃药,将药片藏起来或吐掉。这种“智能药片”含有一个微小的可吞咽传感器,该传感器能检测出药品何时到达胃部,并能与贴在患者皮肤上的贴片通信,后者会将相关信息传送到医生的手机上,确保患者坚持按方服药。电子药片让人感受到互联网+的无处不在。另一个无处不在的技术就是3D打印。FDA今年8月份批准了全球首个3D打印药物Spritam(左乙拉西坦,或Levetiracetam)速溶片上市,该药物用于治疗癫痫。Spritam速溶片采用了多层打印,形成多孔网状结构,一小口水就能将药物迅速溶解,这方便了吞咽困难的病人或儿童服用该药片。虽然这些跨界的高科技药片,还不能带来显著的临床价值,但我们不能低估新技术的发展速度,颠覆有时就是在人们没有预感时突然来到。
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肠道菌可能成为活体药物(Living Medicine)
2015年权威CNS杂志(CellNatureScience)发病10篇以上的肠道菌文章。肠道菌几乎影响宿主的一切生理过程,包括神经,代谢,感染,体重,血糖,血压,增加肿瘤免疫疗法的作用等等。粪便移植和服用肠道菌已正式进入临床试验,用于治疗感染和肠道炎症等,比如Seres这周宣布其口服肠道菌药物SER-287进入临床,用于治疗UC。因此有人称之为Living Medicine。无独有偶,Nature还报道寄生虫,比如常见的蛔虫,可以增加妇女怀孕的机会。期待活体药物成功的一天。对于粪便移植,有人觉得恶心,其实在中药里,粪便入药早有记载,这也被人攻击为荒唐。现在看来,是有科学基础的。中医药作为经验科学,很多东西并不能被现代科学和医学所能解释。如果一定要用西药标准现代化,就像是用牛顿的理论去解释爱因斯坦的相对论一样,必然失败。中药要大胆地拒绝以西药为标准的现代化,而是要以询证医学的思路去解决目前临床未满足的需求,多在经验和传承,甚至哲学和文化上下功夫。不搞中药现代化,也不埋怨西方不接受,因为目前我们并没有令人信服的疗效。如果真有一天中药能治愈癌症,老年痴呆等,美国第二天就会让FDA关门。不相信中药的最大损失就是当你无药可治的时候,少了一个希望。而这个希望,可能显著延长你的生命,远远长于哪些精准医疗的天价药物,前提是你必须真心相信。
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基因编辑技术和RNA结构修饰成为基因治疗的新希望
CRISPR-Cas9基因编辑技术今年被评为Science十大科学发现之首。以MIT张锋为代表的大神们不断在CNS杂志上发表文章,引人注目。张锋最新的Nature文章宣称解决了脱靶的问题, 这就为基因治疗铺好了道路。基因编辑技术在科研当中得到广泛应用,但也引起了伦理问题,中山大学的人类胚胎编辑引发国际舆论哗然。这项技术本身离成药还有很大一段距离,解决脱靶只是难点之一,但会不会像肿瘤免疫疗法一样先低调几年,然后突然一天大爆发。Moderna结构修饰RNA,理论上一个药物可以治疗几十种基因缺陷的疾病。Moderna创造了Start-up融资的新纪录8亿美元,MSD后来还要塞给它一亿美元,被拒绝了。这项结构修饰技术是哈佛一个搞干细胞的生物教授发现的,药物化学家们要汗颜了
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发现通往大脑的淋巴管
今年6月份,弗吉尼亚大学医学院的研究者们在Nature上发表文章。他们发现大脑会通过淋巴管道与免疫系统直接联结。这项新发现颠覆了几十年来写在教科书上的结论。这根淋巴管藏于颈部血管之后,未能被解剖学家发现。虽然现在还没有证据,这意味着什么。但科学家们预测,这会给久攻不下的中枢神经系统疾病比如老年痴呆带来新的希望。最近美国前总统卡特宣布其脑部转移的癌细胞通过MSD的PD-1抑制剂Keytruda治疗而消失,令人兴奋的同时,也让人疑惑。Keytruda并不能进入大脑,那就是激活的T细胞进入了大脑。通往大脑的淋巴管可能就是那条秘密通道。通过BBB是药物化学家在研发中枢神经系统药物最头痛的难点之一。有了这条通道,是否药物不用进入大脑,借力免疫疗法,就能隔山打牛呢?
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优先审评券成为孤儿药开发的商业模式
2015年09月04日,美国FDA基于4例临床实验批准了Wellstat公司的新分子实体药物Xuriden(尿苷三乙酸酯),用于超级罕见病(ultra-orphan indication)遗传性乳清酸尿症的治疗。遗传性乳清酸尿症(hereditary orotic aciduria ,HOA)为一种超级罕见病,目前全球仅有20多例患者。要想凭其赚钱是不可能了。然而因为开发这款药物,该公司获得了一张优先审评券,可以转让用于任何药物的优先审评,现在这样的券市场价达数亿美元。这无疑成为商业模式之一。这款药物最近又被批准用于卡培他滨化疗药物中毒,这是后话。优先审评券一方面促进了孤儿药的开发,另一方面让大公司加快了重磅炸弹的上市时间,虽然加大了研发成本,但也加快了药物可及性,应该算是一个双赢的制度设计。难怪有人说制度创新才是最高层面的创新。
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Pfizer和Allergan合并产生全球最大制药公司
Pfizer当老大好多年了,由于Liptor的专利过期,位置坐不稳了。一直想买个大公司,将总部移向欧洲避税。强追AZ不成,还打过GSK的主意。终于与Allergan一见钟情。Allergan虽大,但也是近年东拼西凑出来的。没有攻击的意思,但不太喜欢其CEO Brent Saunders,华尔街的精英,不太瞧得上搞研发的。夸口几年内要让Allergan变成前几名的大公司。现在将公司拆了,仿制药410亿美元卖给Teva,其他打包1600亿美元卖给Pfizer,打造了一艘超级航母。Saunders夸下的海口好像完成目标了,成了第一大公司,不过他没当上CEO。合并对于个人来说,可不是什么好消息,合并意味着裁员。Pfizer CEO Read 比Saunders好点,可也不是什么善茬,砍人豪不手软。宣布合并不久,就开始热身了。第一刀将英国搞镇疼药物的Site关了,怎么看着像报复英国不肯卖AZ呢?
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ISIS改名了
ISIS是一家有26年历史的新药研发公司,其核心技术是RNA靶向药物,比如nusinersen已处于三期临床,用于治疗儿童的脊髓性肌肉萎缩。这家令人尊敬的公司12月18日却宣布改名为Ionis。这也是无奈之举,今年巴黎恐怖案发生当天,其股票莫名奇妙猛跌5%。公司称希望人们看到公司名称时能够想到挽救生命。恐怖组织ISIS也是让人无语了,一直不明白为什么要与全世界作对,连制药公司都躺枪。
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搅局的帅哥美女
2015年制药界被两个华尔街出身的帅哥搅局了,吸引了不少眼球。29岁印度小伙子从 GSK 买了一个临床AD 药物 RVT-101,GSK 4个临床都失败了,但其公司AXON市值被炒到10亿美元。看来华尔街的投资者比我这样的中国散户高明不了多少。另外一个就是图灵制药32岁的CEO Martin Shkreli。今年,图灵公司收购艾滋病、癌症等免疫系统缺陷的病人依赖的主要药物之一乙胺嘧啶,此后将该药物的价格从13.5美元提升至750美元一片,这引起了社会舆论哗然。不过美国没有发改委,想提价就提价,国会议员也只能叫唤一下了事。最近Martin Shkreli涉嫌挪用前公司资金补贴一家对冲基金的亏空被FBI逮捕。看来还是恶有恶报。这美女就是31岁的Elizabeth Holmes,她在《Forbes》最新公布的美国女性财富榜中,凭借45亿美元身家成为全美第一年轻富婆。她创办的Theranos估值90亿美元。最近媒体爆出该公司夸大其血液测试新技术的丑闻,也算是搅局的人物之一。

重磅原创:【我药点评】2015年制药界的这些事(国际)

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谢雨礼,毕业于南开大学化学系,中国科学院上海药物所博士,美国哥仑比亚大学博士后。其后在哥仑比亚大学医学院(Merck资助的联合实验室)从事创新药物的研发和项目评价工作。回国后,先后在制药公司担任多个职务,包括扬子江上海海尼研究所所长,日本大冢上海药物研发中心副总监。现担任药明康德CMC办公室主任,从事新药立项,CMC项目管理以及市场研究等工作。曾发表学术论文30余篇,获国际专利5项和中国发明专利3项。有超过15年新药和仿制药开发经验,熟悉国际国内法规,政策和市场。
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作者谢雨礼博士
出处:【医药研发社交平台】(微信号:DrugSNS)
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