靶点 Lp (a) 保卫战

友情提醒：本文纯属AI虚构，请勿对号入pocket，如有雷同，纯属surprise！~

第一章：惊雷乍起 ——HORIZON阴性结果，行业一夜震动

2025年9月5日，周六。忙碌一周的Z总难得睡个懒觉。平日里清晨五点便起床的他，这天接连按掉手机闹钟，一觉睡到七点。一阵急促铃声骤然响起，他伸手准备再次按下，才意识到这不是闹钟，而是手机来电。

如今大家习惯微信留言，周末清晨打来电话，多半意味着急事。屏幕跳动着公司CBO G总的名字，Z总心头一紧，有种不好的预感。接通电话，听筒里传来G总一反平日稳重干练的急促语调：“Z总，不好了！诺华联合Ionis刚刚发布新闻稿，pelacarsen三期临床宣告失败，Lp(a) 靶点恐怕要凉！”

“什么？！”Z 总猛地从床上弹坐起来，难以置信，“不可能！”

“已经官宣，中文媒体已经开始跟进报道。”

“我立刻看！”

睡意瞬间荡然无存。来不及穿戴整齐，Z总匆匆下床点开微信。G总接连发来数条语音，附上诺华与Ionis官方新闻稿。打开朋友圈、行业微信群，行业消息已经快速发酵：7点05分，Armstrong发布第一篇中文报道《诺华跌5%：Lp(a) ASO三期临床失败》，阅读九千余，转发1270次；7点19分，华创新药推文《炸穿地球，诺华Lp(a)小核酸疗法pelacarsen较安慰剂未改善心血管事件》也迅速刷屏，四千多阅读，四百余次转发。标题里 “炸穿地球” 本容易让人期待重磅阳性结果，点开却是全行业不愿面对的阴性结局。

仅仅9月5日当天，近40篇行业公众号稿件集中发布，这一事件搅动整个生物医药产业。

Z总放下手机，望向窗外，眉头紧锁。创新药赛道向来残酷，一项关键临床失利，就足以把炙手可热的靶点拉下神坛。这样的故事在行业内反复上演：早年IDO靶点曾是肿瘤免疫万众瞩目的明星，却因关键临床不及预期彻底遇冷；此后TIGIT、CD47相继折戟于关键性临床；就在不久前，代谢领域INHBE靶点，也随着Wave公布消极试验数据，赛道热度断崖式回落。

作为一家重仓Lp(a)靶点的Biotech创始人兼CEO，Z总心里比谁都清楚这份公告的分量。公司自创立之初便全力押注Lp(a)赛道，ASO、siRNA、小分子多条技术管线同步布局。

一直以来，诺华与Ionis合作开发的pelacarsen，是整个Lp(a)领域的风向标。Ionis作为ASO领域的老牌企业完成分子发现与早期开发，诺华承接临床推进与全球商业化权益。其二期临床交出亮眼的Lp(a)降幅数据，点燃全行业信心。整个产业都默认，只要这项三期心血管硬终点试验取得成功，pelacarsen就将成为first‑in‑class产品，改写全球血脂管理格局。资本投入、管线布局，很大程度上都在等待这项试验给出最终答案。

而等来的，却是阴性结果。

这里所说的关键三期即为Lp(a) HORIZON研究。HORIZON研究纳入的8323名患者是已确诊心血管疾病且Lp(a)升高的患者，也就是既往发生过心肌梗死、卒中或其他心血管事件的人群。受试者被随机分至pelacarsen组或安慰剂组，随访时长约四至五年，属于典型的心血管二级预防研究。试验中pelacarsen可以将Lp(a)水平降低约77%，但诺华公布的初步结果显示，在整体研究人群当中，药物并没有显著降低受试者的心血管事件风险。

Z总深吸一口气，指尖微微发凉。pelacarsen的失败，绝不只是一家企业单个项目的挫折，它直指Lp(a)赛道最核心的底层命题：单纯依靠药物下调循环Lp(a)浓度，究竟能不能真实减少心梗、卒中这类重大心血管不良事件？

倘若 “降低 Lp(a)即可获益” 的核心假说被证伪，公司倾尽资源搭建的多条管线，无论ASO、siRNA还是小分子，都将遭遇颠覆性冲击。资本市场信心会快速消退，融资、管线估值、临床推进，每一环都将承受巨大压力。

窗外天色大亮，城市慢慢苏醒。无数药企创始人、BD投资人、临床研究者，此刻想必都和他一样，紧盯这份重磅公告。属于Lp(a)靶点的保卫战，就在pelacarsen三期结果官宣的这个清晨，正式打响。

第二章：抽丝剥茧 —— 一次试验失利≠靶点宣判死刑

Z总点开几个生物医药行业大群，消息已经刷过上百条，各种观点激烈碰撞。一部分人直接下结论：“靶点凉了，Lp(a)假说不成立，抓紧止损。” 有投资人抛出疑问：“仅仅降了生物标志物，硬终点却没有获益，是不是所有Lp(a)靶向药物都走不通？”

但很多深耕该领域的研究者立刻提出不同看法：本次失利是ASO分子pelacarsen挫折，不能直接等同于整个Lp(a)赛道全部失败。不同技术路线，在Lp(a)抑制能力、给药方案、作用机制上存在本质差异。

一张汇总全球Lp(a)心血管终点三期试验的对比表格，在行业群内快速传播，清晰展示出各家候选药物的巨大差异：

• 诺华/Ionis pelacarsen（ASO）：HORIZON研究，安慰剂校正最大降幅77%，每月皮下给药，二级预防人群，8323例受试者；
• 安进olpasiran（siRNA）：两项三期，OCEAN(a)-Outcomes（二级预防）、OCEAN(a)-PreEvent（一级预防），Lp(a)降幅可达101%，每12周给药一次；
• 礼来lepodisiran（siRNA）：ACCLAIM-Lp(a)，二级+高危一级预防，降幅93.9%，每6个月给药；
• 礼来muvalaplin（小分子组装抑制剂）：MOVE-Lp(a)，口服每日给药，降幅85.8%，同时覆盖二级与高危一级预防人群。

对比之下差异一目了然：pelacarsen ASO实现约72%-77%的Lp(a)下调；而新一代siRNA分子可以做到93.9%~101%的降幅，抑制深度显著更强。更深、更持久的Lp(a)压制，理论上有望带来更强的效应。同时，siRNA给药间隔更长，可以维持长时间对Lp (a)的抑制，这一点和ASO每月给药的暴露模式并不相同。

人群设计同样是关键变量。安进OCEAN(a)-PreEvent、礼来ACCLAIM-Lp(a)与MOVE-Lp(a)均布局了一级预防人群，也就是尚未发生心梗、卒中的高危人群，恰好回应了HORIZON研究暴露出来的核心疑问：二级预防患者血管损伤可能已不可逆，早期干预或许才是验证Lp(a)临床获益的正确窗口。

Z总靠在窗边，反复阅读群内各路讨论与这份临床试验汇总表。他内心十分清醒pelacarsen失利不等于Lp(a)靶点彻底死亡，但行业信心已经遭受重创。往后投资人会重新权衡Lp(a)项目的风险收益比，管线推进临床、获取融资的门槛会显著抬升。赛道告别高歌猛进的蓝海时代，每一家坚守的企业，都必须拿出更扎实完整的数据，去捍卫靶点价值。这场保卫战，注定不会朝夕分出胜负。

抬眼看表，已过八点。不等周一，Z总直接在企业微信发起紧急线上会议，研发、CMC、BD负责人陆续接入。屏幕上一张张尚带着睡意的面孔，看见Z总凝重神情，瞬间清醒。

“大家都看到pelacarsen的消息了，我们直接进入正题。”Z总没有多余寒暄，“我们多条管线全部锚定Lp(a)，这件事不是遥远的行业新闻，直接关乎公司的发展。”

研发负责人率先发言，语气审慎客观：“第一件事，完整拆解这项HORIZON三期试验，横向对标安进、礼来正在进行的siRNA、小分子三期项目。入组基线、患者分层、事件数、给药周期、Lp(a)降幅，逐一厘清：失败根源，究竟来自靶点本身，还是ASO分子局限、试验设计。如果是后者，siRNA、小分子管线仍有巨大机会；如果底层假说被推翻，所有技术路线都要重新评估。”

CMC负责人跟进补充：“后端工艺也要做好两手预案。一旦市场悲观情绪扩散，候选分子的工艺开发、预实验预算，要同步准备乐观推进版与收缩管控版两套方案。”

BD负责人眉头紧锁：“最大压力落在融资与对外合作。往后对接的投资人、合作方，第一问必然围绕pelacarsen。我们必须准备严谨论证材料，清晰区分‘ASO单药临床失利’和‘靶点整体失效’，重点突出siRNA更强Lp(a)降幅、一级预防差异化人群设计，否则估值会快速承压，正在洽谈的BD项目很有可能暂停。”

会议室短暂陷入安静，没有人仓促给出判断。所有人都明白，这不是一次普通的临床挫折。Lp (a)赛道积攒多年的资本热度，在这个清晨遭遇当头冷水。

Z总望着屏幕中的团队成员，缓缓开口：“先不急做止损或者加速的决断。接下来，研发团队完成深度复盘，输出核心假设清单。我们保持冷静客观，一切以数据说话。靶点保卫战刚刚开打，我们不能自乱阵脚。”

说到这，Z总心中感慨万千。不久之前，全行业集体追捧Lp(a)，资本蜂拥而至，管线遍地开花，重磅交易接连官宣；一场阴性临床结果落地，狂欢瞬间落幕，残酷淘汰赛正式开启。

他合上电脑，提笔在笔记本上写下《狂飙》中的那句著名台词：风浪越大，鱼越大！

第三章：大浪淘沙 —— 坚守者的新叙事，Lp(a)赛道仍存曙光

创新药的征途，从来都不是一路坦途。HORIZON试验的阴性结果，是警钟，而非终点。它敲碎了行业曾经简单美好的幻想，却并没有彻底封死Lp(a)的未来。流行病学、孟德尔随机化的大量证据，依旧提示Lp(a)是重要的遗传性心血管风险因素，全球约五分之一人群饱受Lp(a)升高带来的疾病威胁，巨大的未被满足的临床需求真实存在。

pelacarsen作为ASO路线的标杆，用HORIZON试验给整个赛道上了重要一课：“降标志物” 不等于 “拿到临床获益”，二级预防人群干预窗口偏晚、标准治疗基线过强，都会稀释药物获益。但这并不代表所有Lp(a)靶向药物全部无望。安进、礼来的多项siRNA、小分子三期临床试验仍在稳步推进，它们依托更强的Lp(a)下调幅度、长效给药方案，同时覆盖一级预防高危人群，承载着整个赛道的希望与期待。

往后的研发，要更审慎地选择人群，重视一级预防等差异化试验方向，更严谨地设计试验，更完整地搭建证据链条。赛道会洗牌，泡沫会褪去，但真正扎根科学、打磨差异化优势的研发企业，依然拥有突围的机会。

风浪已至，真正的坚守者，终将在大浪淘沙之后，看见曙光。

参考资料：

1. 诺华跌5%：Lp(a) ASO三期临床失败

2. Lp (a) HORIZON 研究阴性结果带来的思考：降低 Lp (a)，路在何方？

3. 诺华临床III期失败

4. 全球首个脂蛋白(a)疗法心血管III期研究失败

5. 刚刚│诺华官网披露：强力降低Lp(a)新药III期临床试验结果……

6. Lp(a)下降80%，8323人III期却折戟：诺华到底输在哪里

7. 孟德尔随机化假说失败了吗 | 诺华和IONIS的Lp(a)三期临床失败说明了什么

8. 诺华 Lp (a) ASO三期失利：小核酸承压，小分子更不乐观

9. 诺华重磅药3期失败！

10. 诺华Lp(a)药物三期临床研究失败，Lp(a)升高风险是个伪命题吗

11. 突发，一款反义寡核苷酸(ASOs)药物III期临床失败，靶点神话与核酸药蓝海迎来大考！

12. 诺华Lp(a)三期折戟:一个等了十五年的假设,为什么在终点线前功亏一篑

13. 诺华重磅心血管RNA疗法Pelacarsen III期临床宣告失败：降脂≠降险，Lp(a)赛道何去何从？

14. 诺华LPA ASO三期临床失败，给这个明星靶点开发带来巨大不确定性

15. 全球首个靶向 Lp(a) III期试验结果公布：Pelacarsen 未达主要终点！

16. 其它公开资料

本篇文章来源于微信公众号: 药时代