1.9亿美元首付款，赌一个被礼来放弃的减重靶点！罗氏咋想的？

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当罗氏审阅完韩美制药提供的HM17321临床前数据后，决策层几乎没有太多迟疑：1.9亿美元的首付款，迅速落定。

2026年8月24日，罗氏旗下基因泰克与韩国韩美制药达成一项授权协议，以1.9亿美元首付款、总额最高23.05亿美元的价格，获得HM17321在韩国以外全球市场的开发、生产和商业化权益。

签约时，HM17321尚处于Ⅰ期临床阶段（韩美于2025年10月在美国启动该项研究）。那么，在人体减重数据尚未出炉、仅有动物实验支撑的前提下，罗氏为何愿意掏出近2亿美元的首付款？

答案，首先要从现有减重疗法的短板中寻找。

以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的GLP-1类肠促胰岛素药物，在减重效果上已获充分验证。但有研究发现，这类药物在促进体重下降的同时，可导致25%至40%的肌肉流失。对普通人群而言，这一代价或许可以接受；但对老年人群、肌少症患者或骨折高风险个体来说，肌肉流失可能带来远比肥胖本身更严重的健康后果。

这正是HM17321所瞄准的“未满足需求”与市场定位。HM17321是半衰期延长的UCN2（尿皮质素-2）类似物，韩美称其为潜在的首创性（first-in-class）疗法。UCN是一种神经肽，选择性激活促肾上腺皮质激素释放因子2型受体（CRF2）。

早在数十年前，研究人员就已发现激活CRF2受体可在动物模型中预防肌肉萎缩。UCN2可通过激活骨骼肌CRHR2，诱导类似运动的合成代谢程序，促进肌肉肥大、提升葡萄糖摄取、改善线粒体功能，同时减少脂肪堆积。

然而，将这一通路转化为药物面临多重障碍。天然UCN2存在一个致命短板：体内一种名为CRFBP的非信号蛋白会高亲和力结合UCN2，阻止其与真正的受体结合，导致直接给药后疗效甚微。

韩美则通过对UCN2多肽进行结构改造，削弱CRFBP的结合，同时保留对CRF2受体的高度选择性。天然UCN2本身对CRF2相对于CRF1已有约750倍的选择性，改造后可进一步放大，从而避免激活CRF1通路可能引发的皮质醇升高和焦虑样反应。

值得注意的是，礼来曾率先探索UCN2的临床应用，但其UCN2肽类项目针对心力衰竭的Ⅰ期研究于2019年被终止，原因至今未对外披露。

其次，是韩美在多种动物模型上积累的数据。

罗氏全球心血管、肾脏及代谢产品开发负责人Manu Chakravarthy博士直言：“临床前数据清晰表明，通过非肠促胰岛素机制，药物（HM17321）依旧可以实现减重；更重要的是，这种减重伴随着瘦体重的保留，不会导致肌肉流失。”

在饮食诱导肥胖小鼠模型中，HM17321每两天给药一次，高剂量组体重较对照组下降约18.2%，脂肪量下降约31.6%，而瘦体重仅下降6.3%，即与司美格鲁肽组的瘦体重下降幅度持平。在中低剂量组，甚至观察到瘦体重的增加。

更引人注目的是非人灵长类数据。在肥胖食蟹猴中，每周一次皮下注射HM17321，84天给药后体重下降30.3%，脂肪量暴跌76.6%，而瘦体重不仅得以保留，反而逆势增加了 8.3%

但数据中同样存在值得深究的疑点。

其一，在啮齿类动物中，HM17321单药减重效果在不同物种间表现不一致：在大鼠上几乎不减重，仅轻微抑制体重增长。丹麦药企Gubra的同类UCN2产品也印证了这一现象：在大鼠上单药不减重，与司美格鲁肽联用也不进一步减重，仅改善体成分。

那么，究竟是啮齿类还是非人灵长类的数据更能预测人体反应，目前尚无定论。

其二，肥胖猴实验中，高剂量组（2.5 mpk）仅给药一针后即下调至0.1mpk，这一剂量调整的原因尚未公开披露。

此外，UCN2激活cAMP信号在骨骼肌上是促进合成，在心肌上则可能诱发心肌肥大和心动过速。

资产风险或不可控，罗氏为何仍愿买单？

因为，这笔交易契合集团长期战略。

罗氏曾不止一次公开表示“跻身减重领域全球前三”的愿景。其现有管线布局了三大支柱：肠促胰岛素类（通过收购Carmot获得的恩尼帕肽和CT-996）、胰淀素类似物（与Zealand合作的petrelintide），以及通过收购89bio获得的FGF21类似物。HM17321的加入，不仅引入了一个全新的非肠促胰岛素机制，更关键的是填补了“减重同时保肌”这一战略缺口。

从组合策略来看，HM17321既可单药使用，也有潜力与GLP-1类药物组成固定剂量复方或联合治疗方案。对于已拥有多款肠促胰岛素资产的罗氏而言，这意味着一套“减重+保肌”的组合拳正在成型。

当前主流靶点日益拥挤，差异化机制的价值被重新定价，即便资产风险不小。

正如Chakravarthy本人所坦承：“从事新药研发数十年，我深知转化过程并非总能如愿。因此，尽管我们对现有临床前数据充满期待，仍须静待临床数据验证。”

HM17321的Ⅰ期研究（NCT07219597）预计在2027年3月完成，主要终点是安全性和耐受性，体重和体成分变化被列为次要观察指标。真正能改变对该资产判断的，将是多剂量组的数据，是否能够同时呈现出可解释的、具有临床意义的窗口。

到那时，我们才能判断：罗氏这笔1.9亿美元的赌注，究竟是前瞻性的战略卡位，还是一次对临床前数据的过度乐观。

参考资料：

1.DOI：10.1001/jama.2024.6586

2.罗氏23亿美元押注韩美UCN2，既能大幅减重，又能减脂增（抄抄笔记）

3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/why-roche-was-really-excited-using-ucn2-analog-treat-obesity-after-viewing-preclinical-data

4.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8517345/

5.其他公开资料