小核酸巨头Alnylam之《长安三万里》——创始CEO讲述19年征程背后的神奇故事（连载之一）

【重磅录像】颜宁：“AI在结构生物学中的未达之地”

小核酸巨头Alnylam之《长安三万里》——创始CEO讲述19年征程背后的神奇故事（连载之一）

（图片来源：电影海报）

正文共： 9087字 26图

预计阅读时间： 23分钟

药时代编者按

小核酸巨头Alnylam之《长安三万里》——创始CEO讲述19年征程背后的神奇故事（连载之一）

全球小核酸药物领军企业Alnylam Pharmaceuticals成立于2002年，2004年在美国纳斯达克上市，2018年，经过了16年的起起伏伏、不懈努力后，该公司研发的Onpattro（patisiran）获得FDA批准上市，成为全球首款RNAi疗法。之后，公司势如破竹，快速推进，至今共成功上市了5款药物，是目前唯一拥有获批上市siRNA药物的公司，2022年总收入10.37亿美元，公司市值曾接近300亿美元。

小核酸巨头Alnylam之《长安三万里》——创始CEO讲述19年征程背后的神奇故事（连载之一）

Alnylam公司之里程碑（图片来源：参考资料1）

作为公司的创始CEO，John Maraganore博士于2021年12月31日离任，离开了他奋斗了19年的心爱的公司。次年的5月，他在全球知名期刊Nature Biotechnology上发表了一篇长达万字的回顾文章，《Refections on Alnylam》。

John Maraganore博士

简介

Nature Biotechnology是这样介绍这篇文章（大意如下）。

“

作者回忆了一个非凡的19年旅程：领导一家研发尚未得到验证的创新疗法的小微初创公司，将之打造成为一家在全球近20个国家拥有上市产品和超过1,600名员工的成熟的制药企业。作者的反思为生物技术公司创业者们提供了宝贵的经验，帮助他们打造对于成功而言至关重要的文化和价值。

”

文章最开头引用了享誉全球的爱尔兰剧作家、诺贝尔文学奖得主萧伯纳的那一句名言：明智者适应世界；不明智者固执地试图让世界适应自己。因此，世界的一切进步都依赖于不明智者。

药时代团队将这句话简单概况为：明智者适应世界，不明智者改变世界！

怀着对John Maraganore博士和Alnylam公司真诚的敬意，药时代团队对这篇价值满满的佳作进行了编译、润色，与经历着资本寒冬的广大朋友们分享、共勉。

正在火热上映的动漫大片《长安三万里》讲述的也是历史，于是我们决定用《长安三万里》命名本文。

水平、时间有限，错误疏漏难免，欢迎广大朋友们批评指正！

前言

（图片来源：STAT）

2021年12月31日，在担任创始首席执行官19年之后，我离开了Alnylam Pharmaceuticals。今年正值Alnylam进入领导全球RNAi革命20周年之际，在这篇个人反思文章中，我想强调创建一家从零开创一款创新治疗模式的公司的全过程中的高峰和低谷，如何将一家初创公司打造成为一家羽翼丰满、完全独立的全球生物制药公司，这在生物科技史上可谓是凤毛麟角。RNAi的核心技术最初由Andrew Fire和Craig Mello在秀丽隐杆线虫的研究中首次提出，它具有很大的潜力，与此同时面临着各种各样的障碍，包括知识产权之争、学习如何将我们的药物传递到相关器官和细胞、在动物而后人体上进行概念验证，建立一个强大的项目管线。而我们需要在此过程中不断获得资金支持。

如今，随着四个RNAi治疗药物在全球上市，第五个药物项目正在注册中，并有超过十几个项目处于临床开发阶段，过去这19年里Alnylam团队能够克服以上提及的这些障碍，学会如何打造一个完全以创新为基础的公司，这真的令人倍感欣慰。其中一些教训可能是我们自身的，但更多的教训是建立任何企业都会遇到的：需要明确的愿景和使命、强大的基础知识产权、一个强大的科学平台，一个坚韧的创业文化，以应对在推动新型治疗药物上市过程中不可避免的挑战。

一个全新的起点！

2001年初，我还在千禧制药公司（Millennium Pharmaceuticals）工作。一天，我接到了麻省理工学院（MIT）著名教授、诺贝尔奖得主Phil Sharp博士的电话。我曾经在百健（Biogen）任职10年，他是百健的创始人、董事会董事和科学顾问委员会主席，我们建立了长期的关系。在电话上，Phil想知道千禧制药是否有兴趣了解更多关于他和合作者在RNAi和哺乳动物细胞方面所做的工作和取得的成果。说真的，当时我对RNAi了解不多，总的印象是它是一个生物过程，而且仅限于无脊椎动物和植物。

小核酸巨头Alnylam之《长安三万里》——创始CEO讲述19年征程背后的神奇故事（连载之一）

（图片来源：诺贝尔奖官网/网络）

【药时代备注】Phil Sharp教授，1944年出生于美国，联邦学院毕业后在伊利诺伊大学获得博士学位，曾在加州理工学院、冷泉港实验室从事研究工作。1974年，转到麻省理工学院工作。1991年，任该校生物学部主任。1993年，因发现断裂基因而获诺贝尔生理学或医学奖。

几周之内，一组千禧制药的科学家们会见了Phil、Whitehead Institute的Dave Bartel、马萨诸塞州大学的Phil Zamore和当时在马克斯·普朗克研究所，现在在洛克菲勒大学的Tom Tuschl。Tuschl展示了他实验室的发现结果，这些研究后来发表在2001年5月的《自然》杂志上，表明合成的小干扰RNA（siRNA）可以通过基于序列的机制在哺乳动物细胞中介导靶向的基因沉默。这一发现的重要性立即一目了然。对于像千禧制药这样致力于后基因组学研究的公司来说，通过特定地沉默任何单个mRNA来研究基因功能的工具将是非常强大的。

（图片来源：杂志官网）

会议结束几天后，我打电话给Phil，告诉他千禧制药对获得RNAi知识产权的独家授权很感兴趣，并愿意投资一家新公司来探索siRNA的治疗潜力。Phil立即与他的合作者、麻省理工学院技术许可办公室负责人Lita Nelsen协商，之后提出了一项非独家研究许可，而且表示对创办一家制药公司不感兴趣。因此，千禧制药成为了第一批被许可使用“Tuschl I”和“Tuschl II”研究专利的实体之一。

之后一年的时间里，我开始听说Alnylam在创办中。当时北极星创投（Polaris Ventures）的Christoph Westphal和Cardinal Partners的John Clarke为这家新公司提供了250万美元的A轮融资。Christoph对这项工作充满了激情，而John则提供了初创公司需要的资历。斯克里普斯研究所的科学家和生物企业家Paul Schimmel加入团队，与Phil和他的四位合作者一起组建了公司的创始团队。应Phil的要求，Paul在那里帮助运营这家初创公司，他的高明之处在于将公司最初的“Precision Therapeutics”改名为“Alnylam Pharmaceutics”。Paul最喜欢的阿姨是一位阿拉伯学者，指出“al nilam”的意思是“一串珍珠”，寓意RNA中的核苷酸链，而且也是猎户座腰带中心那颗恒星的名字。

2002年初夏，在与Atlas Ventures的Jean-Francois Formela和Peter Barrett的电话中，我得知他们已经加入Arch Ventures的Bob Nelson，成为了B轮投资者，圆满完成Alnylam的这一轮融资。他们想知道我是否有兴趣加入Alnylam，担任首席执行官（CEO），并建议我与Phil后续会面，听听他从科学的角度对新公司的看法。要拒绝与Phil的会面是一件很困难的事情，那年夏天晚些时候我和Phil进行了交谈。虽然我很满意自己在千禧制药的工作，但我开始进一步深入研究RNAi，清楚地认识到该技术有潜力创造一类从未有过的创新药物。与此同时，很明显，实现siRNA的递送将是这项技术的一个关键障碍。

那一段时间，满脑子都是RNAi。每天早上开车去上班的路上，我都无法停止思考RNAi作为一种新疗法的潜力。这就像在70年代末或80年代初被邀请使用Georges Kohler和César Milstein的技术和知识产权创办一家单克隆抗体新药公司一样。然而，许多朋友和同事，包括我的两个年纪大的孩子，都认为我犯了一个错误，并告诫我不要轻举妄动。彼时，在“基因组学泡沫”破灭后，生物技术行业进入了一个黑暗的寒冬，对新科学的投资极不受欢迎。实现siRNA递送的挑战能否被克服并在合理的时间内完成？这家新公司能否成功筹集到创造一项成功的生物技术所需的数十亿美元？是否有可能摆脱传统药物发现的扑朔迷离而建立一个可靠的、可复制的、模块化的研发平台，从而实现可持续的创新？这一个个问题一直在我的眼前、脑海里盘旋，一时间我欲罢不能。

我的决定也因为千禧制药正所处的激动人心的时期而变得复杂。作为一款多发性骨髓瘤的在研药物，同类首创的蛋白酶体抑制剂Velcade（硼替佐米）正处于加速审批阶段，公司首席执行官Mark Levin希望我留下来帮助公司进入新的商业化阶段。与此同时，Mark也是我的朋友和导师，他鼓励我去追求最让我兴奋不已的东西。那时的我不断想到的就是，如果技术障碍能够被克服，RNAi疗法将是一个不容放弃的千载难逢的大好机会。

就个人而言，那时我刚刚再婚，在毛里求斯度蜜月。Alnylam请我出任公司CEO的聘书寄到了蜜月套房。机缘巧合，收到聘书的那一刻，我觉得一条全新的大道在我的面前和脚下。我不再犹豫，决定冒险一试。

穿越知识产权的丛林

2002年12月，我作为Alnylam的新任首席执行官，参加了首次董事会会议。我向董事们阐述了我的愿景和使命，为公司指明了前进的方向。这是我在Millennium时从Levin那里学到的一招。我们的愿景是：以生物学革命为动力，促进人类健康。我们的使命是：打造一个独立的、顶级的、基于RNAi的生物制药公司。如今这个愿景与使命也伴随着Alnylam的发展保留了下来，沿用至今，从未改变。

为了达成这一使命，Alnylam需要更多的时间与金钱。我们计划需要10亿-20亿美元的资金，用10年-20年的时间来完成这个目标。同时我也明白，RNAi技术刚刚兴起，抢占强大的知识产权地位至关重要。

因此，在我刚上任的第一天就飞到了慕尼黑，与马普技术许可办公室（当时叫做Garching Innovation）进行了会谈，为的就是签订Tuschl I和Tusch II专利家族的许可协议。马普代表了四家学术机构（其他三家分别麻省理工学院、怀特海德研究所和马萨诸塞大学）与我们谈判。值得一提到是，派马普作为谈判代表，是因为Tuschl II专利家族是它的专属发明，而Tuschl I则是四家机构共同持有。

马普非常希望看到这项专利能够促进欧盟的经济增长。因此，马普要求我们在几年内为Alnylam建立欧盟的运营部门，才能获得技术许可。这对我们而言并非易事，尤其是在资金环境困难的情况下，但我们别无选择。为了敲定这桩协议，马普需要征得另外三家的同意。

其中，马萨诸塞大学未能点头，并且在一场竞标过程中，最终以超过600万美元的价格将Tuschl I的权利许可给了Sirna Therapeutics——另一家从Ribozyme Therapeutics转型而来的RNAi新秀。最后的结果是，Tuschl I的专利许可由Alnylam与Sirna共享，Tuschl II则是Alnylam独家占有。

首战告捷的我们，马不停蹄的打响了IP收拢的第二战。这是一个早期的知识产权家族：由德国初创公司Ribopharma持有的Kreutzer–Limmer专利。Kreutzer–Limmer专利历史悠久，可追溯至1999年，比Tuschl I/II要老的多。

2003年初，我们与Roland Kreutzer和Stefan Limmer会面，讨论了与Ribopharma合并的可能性。在我们参观了他们在库尔姆巴赫的设施，与生物化学家Hans-Peter Vornlocher领导的团队沟通过后，坚定了我们与Ribopharma合并的信心与决心。2003年7月，我们成功与Ribopharma达成合并协议。

一切准备就绪，拿下这些专利的我们，准备直接上市IPO。当时，我还请了在Millennium的前同事Barry Greene担任首席运营官（后来他当了总裁）。在不足一年的时间里，也就是2004年初，我们向美国证券交易委员会（SEC）提交S-1文件。

与此同时，异变突生。我们竟然收到了Isis Pharmaceuticals（现在的Ionis）的一份声明，称我们与siRNA治疗相关的活动侵犯了Ionis的某些化学专利。当时我们的研究还处于早期阶段，距离商业化甚远，因此受到了药物开发者免受侵权索赔的“安全港”保护。

就算没有“安全港”保护，我也不认为我们侵权了。当初我们对RNAi的知识产权格局进行了广泛的尽职调查，自认为可以在任何现有的知识产权之外运作。但受于IPO之际，不想出现差池，便与Isis谈判，并达成了一项广泛的交叉许可协议，此后多年我们达成了“寡头和平”，IPO计划得以继续推行。

本以为关于专利之战，已然落幕。然而，当制药巨头默沙东在2006年底以11亿美元收购Sirna时，情况突然发生了变化……

默沙东需要获得Tuschl II的许可才能将siRNA治疗药物商业化。这里面涉及到了当初Tuschl I与Tuschl II的专利纠葛，无奈之下我们和马普于2009年将另外三家（麻省理工学院、怀特海德研究所和马萨诸塞大学）告上了法庭。两年后双方达成和解，此后多项Tuschl II专利被授予。

直到2014年，当Alnylam以1.75亿美元从默沙东手中收购Sirna时，Tuschl I和Tuschl II的专有权才被牢牢地掌握在Alnylam手中，Tuschl IP遗产的传奇故事终于告一段落。

默沙东深信，Sirna的技术最好由像Alnylam这样一家有承诺、有创业精神的公司来运营。他们是对的！

事后看来，也许我们早在2003年就应该向马萨诸塞大学支付更多的预付现金，出价高于Sirna。但换个角度，如今收购了默沙东旗下的Sirna，并获得了超过10亿美元的额外投资，为公司带来了宝贵的技术和人才也是不错的。

总而言之，Alnylam和Sirna的故事在生病科学领域的历史中留下浓墨重彩的一边，也为后人带来了诸多启示。

理性繁荣下的Alnylam

当时的RNAi市场就是“理性繁荣”，认为RNAi是一种潜在的，具有颠覆性的技术。2003年初，《科学》杂志授予siRNA“年度分子”称号，《福布斯》发表了一篇关于RNAi的文章，称其为“生物技术的十亿美元突破”。当时的市场热情，就好比如今人们对基因编辑技术的热情。

对Alnylam而言这绝对是件大好事。我们能够在做出临床数据之前，筹集到大量资金，并与诸多大药企、投资公司达成稳固合作。与此同时，我们还能够吸引一支强大的创始科学家团队，包括来自Ionis的首席化学家Muthiah “Mano” Manoharan，来自Biogen的Victor Kotelianski，以及来自Millennium的Rachel Meyers。

Alnylam作为一家私人企业的时间很短。2002年，我们在AB两轮融资中共筹集了1750万美元，2003年，我们与Ribopharma合并，并获得了2460万美元的C轮融资。2004年，我们转战二级市场。

尽管当时RNAi技术备受热捧，但大多数上市公司的管线已经推进至2、3期，甚至上市。相较而言，Alnylam并没有太多优势。2004年5月，我们完成了首次公开募股（IPO），最终以9800万美元的前期估值（与发行价相比约折价50%）和每股6美元的价格融到了3000万美元。

这也使得我们成为了自基因组学泡沫破裂以来，第一家上市的临床前公司。公司管理层和董事经常会将IPO浪漫化，称其为“小鹰”（Kitty Hawk）时刻，但实际上，IPO只是融资活动。

对我们而言，融资的关键在于：足够的新闻报道、积极的的项目进展以稳定的对外合作关系。对此，我们深信不疑。

在Millennium的10年中，我见证了许多大宗交易。这使我清楚的认识到，与其他企业合作的主要目的是获得融资和外部认可。只要安排得当，就能降本增效，以最小的“代价”推进产品管线，并得到更大的“效益”。

2003年，我们与默沙东达成了第一笔交易。当时，默沙东的分子分析和癌症研究主管Stephen Friend想用RNAi技术做体内靶点验证，但我们并不想仅限于此，于是我们与默沙东扩大了合作，直接为后者筛选靶点。这笔交易虽然只为我们带来了750万美元的预付款，但却让我们向外界展示了实力。

值得一提的是，除了默沙东，我们也引起了当时诺华生物研究所（NIBR）所长马克·菲什曼的注意。马克让他的业务发展主管杰里米·莱文（Jeremy Levin）评估与Alnylam或Sirna therapeutics进行潜在交易的可能性。

结果就是我们竞标成功，最终以5680万美元的预付款与诺华达成了一笔交易（其中包括购买公司19.9%的股份）。根据协议，我们将为诺华提供针对30个靶点开发RNAi疗法的权利。

也许是为了回应我们与诺华的交易，默沙东很快通过竞争性的过程收购了Sirna。在审查了与Sirna收购相关的SEC文件后，我们推测罗氏也是一个竞标者，并与他们联系，以探讨对我们的平台进行非独家访问的变革性交易的兴趣（这在很多方面都是前所未有的设计）。

最终，我们达成这项交易，罗氏以3.31亿美元的预付款获得了Alnylam知识产权的非独家访问权，涉及有限数量的治疗领域，并收购了我们在库尔姆巴赫（前身为Ribopharma）的设施。最重要的是，Alnylam保留了Ribopharma知识产权的所有权和控制权。

在董事会与罗氏达成一致后，Barry帮助推动了交易的完成。一年后，我们如法炮制，与武田达成了类似的非独家平台交易。同样的，Barry起到了关键作用，最后Barry加入了我们，并担任BD负责人。

在这样的繁荣中，Alnylam野蛮生长。

但随着时间的推移，我们的合作伙伴逐渐发现，递送技术才是RNAi的关键，也是技术难点。他们想要将RNAi的递送技术整合到自己原有的肿瘤管线中，毋庸置疑，这样很难。即便是针对眼睛或肺部疾病基因的“直接递送”，还是针对肝脏疾病基因的“系统递送”都是困难重重。记得当时与一位制药研发负责人就肝脏疾病基因的“系统递送”探讨合作时，他不禁感叹：“靶点太少了！”

RNAi疗法的低迷始于2010年9月，当时诺华拒绝行使其1亿美元的期权，以获得Alnylam技术的广泛非排他性权利。在此之后，由于领导层变动和经济衰退带来的盈亏压力，罗氏在经历了仅仅3年的艰难尝试后，放弃了对RNAi的投资。

可以说，外界对RNAi的看法急剧恶化。2011年初，《纽约时报》科学记者安德鲁·波拉克（Andrew Pollack）在一篇名为《制药商对RNA干扰能力的狂热已经降温》的文章中对此进行了最好的描述。这篇文章的纸质副本至今仍放在我的桌子上。

随着各大药企的退出，投资者们也纷纷离场。Alnylam的股票价格开始低于现金价值，我们重要的一个资金来源枯竭了。再加上，公司运营近10年，我们还未通过人体的概念验证（POC），路阻且长。

我们不得不通过裁员来“苟延残喘”。2010年9月我们裁掉了约25%的员工，然后又在2012年初裁掉了约33%的员工，这是我CEO生涯中最痛苦的决定之一，我们别无选择。

我学会了如何用同理心和同情心面对这样的困境。Barry和我积极地为离职的员工寻找新的工作。我们记录了受影响员工和他们可能的工作机会，并在每周的管理会议上审查。我亲自联系了行业内的许多人，为我们离开的人找到新家。我们以前在库尔姆巴赫（原Ribopharma）的同事们，在被罗氏放弃后，重整旗鼓，创办了一家成功的RNA服务公司Axolabs，体现了变色龙蝾螈的再生精神。