p值从0.24刷到0.029！FDA实锤「数据造假」

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疗效不及预期、临床终点不达标，怎么办？

请看下图：

这是FDA专家咨询委员会简报材料中的一张图：揭示了Capricor通过不断修改统计方法，强行把P值做到了0.05以下。

Capricor的「妙手回春」，不仅让FDA在会议前直接给出“零实质性证据（No substantial evidence）”的结论，更是惹毛了投资者，公司股价直接腰斩，盘后暴跌65%。

对此，Capricor首席执行官紧急公关：“抗议！FDA用过期废弃文件，来判断药效，无稽之谈。”

那么，究竟是药企「P值操纵」，还是FDA「不专业」？

事件的引爆点，就是上述简报文件。

该文件是FDA为7月29日即将召开的细胞、组织和基因治疗咨询委员会会议准备，是FDA审评团队对Capricor提交Deramiocel生物制品许可申请（BLA）的初步审查意见，其结论直接决定了会议的讨论基调。

在这份文件中，审评团队对Capricor的关键性III期临床试验HOPE-3给出了「毁灭性」评价。

主要终点失败：按照试验最初预设的统计方案分析，药物在主要疗效指标上完全没有显示出统计学差异。

统计操纵嫌疑：Capricor在试验揭盲后，通过多次修改统计分析计划（SAP），将原本阴性的结果“修正”为阳性，此举涉嫌“P值操纵”（P-hacking）。

关键数据无效：作为关键次要终点的心脏功能数据，不仅原始结果为阴性，且数据质量堪忧，无法支持其有效性结论。

一切争议的根源，就是“统计分析计划（SAP）”。按照国际通行的ICH E9指导原则，确证性临床试验必须在揭盲前锁定SAP，且分析方法和终点定义不得事后更改，否则将引入无法控制的偏倚。

Capricor的III期HOPE-3试验原计划遵循的版本是SAP 1.1。这点很重要！FDA在简报中明确写道：SAP 1.1（日期为2022年7月19日）是该试验预先设定的统计分析版本，后续还创建了其他版本（SAP1.2至1.8），其中包含一些细微的修改。SAP1.5、1.6和1.7版本已提交给FDA。

虽然版本多，但FDA只认SAP 1.1，将其作为入组患者前定稿、试验设计与样本量计算唯一依据，并全部采信该版本作为评判标准。

为方便理解，简报文件中清晰列出时间线，HOPE-3的双盲部分于2025年6月18日完成数据收集。然后，SAP竟也随之迭代：

2025年9月26日，这是「关键转折点」，Capricor公司内部创建了SAP 2.0，这与之前的SAP1.2至1.8可不一样，没有独立的合同研究组织（CRO）参与背书，全部由申办方内部在数据完全收集后完成修改。包括，2025年11月24日创建的SAP 3.0，次日（11月25日）数据库锁定并揭盲。

FDA在简报中直接引用了这条时间线，并指出SAP 3.0从未提交FDA协商。

看完流程，再看实操。从0.24到0.029：P值是如何「起死回生」的？

按照原始方案SAP 1.1分析，主要终点——上肢功能量表PUL 2.0的总分变化，治疗组和安慰剂组的差异仅有0.66分，p=0.24，远未达到统计学显著水平。与此同时，关键次要终点心脏射血分数LVEF的组间差异更惨，p=0.97，近乎无效。

然而在SAP 3.0中，主终点p值骤降至0.029，跨过0.05门槛。这就是统计学的魅力？下面，Capricor手把手教学：

首先，修改终点定义。原始方案考察PUL 2.0的“绝对分值变化”，这是DMD领域所有注册试验公认的评判标准。而SAP 3.0将其改为“相对于基线的百分比变化”，理由是患者异质性大。

其次，缺失值处理刻意偏向。分析中发现，安慰剂组与治疗组数据缺失后，采用双重统计标准。即对安慰剂组退出患者（因不良事件退出）：采用“最差值填补”，假设这名没完成试验的患者，其疗效是所有患者里最差的；对治疗组退出患者（3人原因不明）：采用“随机缺失”假设，假设他们如果完成试验，效果会跟那些坚持用药、完成试验的患者一样好。