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明知疗效有限，还是决定开启三期临床试验？BMS对O药的拳拳之心……

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明知疗效有限，还是决定开启三期临床试验？BMS对O药的拳拳之心……

 

前言

Opdivo作为全球首个获得FDA批准上市的PD-1抑制剂，它独占了“O药”这个名号。自从2014年获批以来，Opdivo就是抗肿瘤领域的“风云人物”。

然而，Opdivo在美国的专利将在2027年6月到期，在日本的专利也将在2031年3月到期。就药物的研发周期来说，这并不是一个可以让BMS放心的时长。

为了避免Opdivo被拍死在沙滩上，BMS已经为Opdivo做了不少布局。在这期间，BMS也走了几步“险棋”……

明知疗效有限，还是决定开启三期临床试验？BMS对O药的拳拳之心……
被拒之门外的“O”
2023年12月15日，BMS宣布，将取消三期临床RELATIVITY-123研究。
取消的原因是，独立数据监测委员会对RELATIVITY-123研究进行分析后，认为这项评估Opdivo和relatlimab的固定剂量组合Opdualag（以下简称“O”）在治疗微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌的有效性的研究，达到其主要终点的可能性不大。
BMS表示，这次研究的停止与“O”的安全性无关，“O”在其他适应症中的研究将按计划继续进行。
双免疫疗法“O”的另一个组成药物relatlimab，是首款获得FDA批准的LAG-3抗体。“O”于2022年3月首次获得FDA批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁以上儿童患者。
而“O”组合这次在MSS转移性结直肠癌上的尝试，是它首次触及黑色素瘤之外的领域。可惜，结果并不尽如人意。
事实上，这次的失败还是有迹可循的。
在mCRC患者中，大约有5%～7%的患者因为DNA错配修复缺陷（dMMR），具有高微卫星不稳定性（MSI-H），对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗高度敏感；而剩余极大比例的患者是错配修复功能正常（pMMR）和微卫星稳定性（MSS），又对ICIs治疗有耐药性。
因此虽然MSI-H/dMMR结直肠癌已经从免疫疗法中取得了不小的临床获益，但是另一种MSS结直肠癌患者在后续治疗中的选择仍然十分有限。
有意思的一点是，BMS在新闻稿中表示，他们知道历来免疫疗法对MSS结直肠癌的疗效有限，但是他们仍然选择开启RELATIVITY-123研究。
如果单从这一项试验上来看，似乎是BMS急于拓展Opdivo的适应症，有些病急乱投医了。但是恰恰与之相反，BMS在结直肠癌上早就铺出了一盘棋。
因此虽然“O”在结直肠癌上失败了，但是BMS还没有失败。
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“O”和“O+Y”
全球范围内，结直肠癌是世界上第三常见的癌种。根据WHO的统计数据，2020年，大约有一百九十万例新发病例。而患者数量巨大的结果是，2020年结直肠癌的死亡率在所有癌症中排名全球第二……
2023年11月，和黄药业的呋喹替尼获得FDA批准上市，用于治疗晚期结直肠癌。而这是近十年来，美国批准的第一个用于治疗转移性结直肠癌的靶向疗法。
由此可见用于治疗结直肠癌的药物的缺乏程度。所以这类新药一旦获批上市，可以说前途无量。
或许BMS正是盯准了这一点，所以在结直肠癌领域为Opdivo大肆布局。
在取消RELATIVITY-123研究后，BMS将继续开发“O+Y”疗法，即Opdivo和Yervoy的组合疗法，用于治疗MSI-H/dMMR结直肠癌。
与旱鸭子试水的“O”不同，“O+Y”疗法才是BMS在结直肠癌领域的核心布局。
2020年5月，“O+Y”成为了第一个获得FDA批准的双重免疫疗法。而当BMS公布了在一项三期CheckMate-8HW研究的研究结果后，“O+Y”被注入了新的活力。
CheckMate-8HW研究旨在比较化疗、Opdivo单药治疗、Opdivo和Yervoy联合治疗在MSI-H/dMMR的mCRC患者中的有效性，研究纳入了831名患者，随机分配到三个试验组中接受治疗。主要终点是盲法独立中央审查（BICR）的无进展生存期（PFS）。
研究结果表明，CheckMate-8HW研究达到了双重主要终点，即在PFS上结果上，“O+Y”对比Opdivo单药治疗和单独化疗，都显示出了统计学意义的优效性。此外，安全性方面与以往一致，可以通过既定方案进行管理，没有发现新的安全性问题。
CheckMate-8HW研究的这些积极结果，让“O+Y”在结直肠癌领域也有了一席之地。
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“赌博”？
“O+Y”在结直肠癌领域的成功，也是BMS在结直肠癌领域迈出的新一步。
在这次成功的衬托下，BMS的另一双免疫疗法“O”的折戟就显得不那么致命了。
“O”在黑色素瘤领域早有根基，并且其在其他肿瘤类型中的研究将继续进行，因此这次失败的影响没有大到BMS无法承受。BMS预计，在2029年，“O”的销售额将超过40亿美元。
在BMS的公告中，他们提到，除了为Opdivo布局，BMS顶着巨大的失败风险开启RELATIVITY-123的初衷，就是希望为MSS结直肠癌患者提供更多的治疗选择。
他们不是没有看到风险，而是决定冒着风险，为MSS结直肠癌患者赌一个微小的可能。虽然结果不甚美好，药物研发的过程中，总会有人因为这样的“赌博”，为患者带来希望。
参考资料：

  1. https://www.fiercepharma.com/pharma/bristol-myers-squibbs-opdualag-hits-wall-colorectal-cancer-scrapped-trial

  2. BMS官网

  3. https://www.businesswire.com/portal/site/home/my-business-wire/

  4. https://clinicaltrials.gov/

  5. 和黄医药官网

  6. 其他公开参考

封面图来源：Pixabay
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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