股价暴跌近50%！没打赢安慰剂，抗抑郁药三连败

2026年6月15日，Neumora Therapeutics宣布终止其Navacaprant（KOR拮抗剂）在重度抑郁症领域的所有研发工作。继去年KOASTAL-1失利后，KOASTAL-2和KOASTAL-3于今年再度折戟，三项III期研究无一幸免，完成了罕见的“帽子戏法式”溃败。消息公布后，Neumora股价盘前暴跌近50%，公司同步宣布裁员35%。

来源：雪球网

2025年1月，KOASTAL-1研究率先公布结果：383例患者中，Navacaprant治疗组与安慰剂组在MADRS量表上的改善幅度几乎持平。消息一出，Neumora股价单日暴跌超过80%，创下公司上市以来最大跌幅，也成为2025年开年首个遭遇如此重挫的Biotech。

彼时，公司管理层并未放弃。Neumora随即对KOASTAL-2和KOASTAL-3的试验方案进行调整：

• 优化试验中心：减少临床中心数量，并选择在重度抑郁症研究方面经验最丰富的中心。

• 加强医学监察：引入由麻省总医院临床研究网络和研究所提供的“SAFER”方法，由精神科医生进行独立审查，以验证患者诊断的准确性。

• 强化筛查工具：加强现有的患者筛查流程，使用“Verified Clinical Trial”等筛查数据库，避免患者同时参与多个临床试验。

然而，一切调整都未能改变结局。在2026年6月15日，在两项III临床试验中，Navacaprant均未达到主要终点及关键次要终点。

KOASTAL-2中，Navacaprant组MADRS评分变化为-12.2，安慰剂组为-12.0，p值为0.813，这意味着两组差异没有任何统计学意义。

KOASTAL-3的数据更加反常：治疗组评分变化为-10.1，安慰剂组反而达到-10.8，安慰剂在数值上表现得比药物更好。

即便聚焦于研究优化后入组的426例患者，两组差异依然为零。三项试验均未能完胜安慰剂。

William Blair合伙人Myles Minter指出，抑郁症试验的终点本质上依赖患者自我报告，主观性强，心理作用干扰下，无法准确判断药物的真实生物活性。

再者，患者筛选与试验执行也是干扰项。重度抑郁症本身是一种高度异质的疾病，而KOR拮抗剂瞄准了其中以“快感缺失”为核心症状的那一部分人。但若无法精准筛选出该类患者群体，疗效一说自然是个笑话。外加，临床护士医生的操作差异，不同中心在评估标准、患者管理、数据采集等方面的差异，会进一步影响最终的临床结果。

此外，这不是KOR拮抗剂首次倒在III期终点线前。一年前，强生以“在目标患者群体中疗效不足“为由，终止了同靶点药物Aticaprant的VENTURA项目。

MNC与明星Biotech的相继折戟，在一定程度上引发了市场对KOR靶点本身的质疑，这个靶点可靠吗？

2026年5月，学术期刊Future Pharmacology发表的一篇综述文章，专门针对Aticaprant和Navacaprant的失败提出了两个假说，指向了KOR生物学机制更深层的复杂性。

来源：Opioid Antagonists for Hedonic Liberation—Not All Is Over

在传统的药物设计逻辑中，KOR受体被视作一个“信号开关”，只有外部“钥匙”插入时才会启动。然而，这类受体存在一种特殊的“待机功耗”，即使在缺乏外部刺激的情况下，受体自身也可能持续触发下游信号传导，即所谓的“组成性活性”。

Navacaprant属于中性拮抗剂，能高效阻止外部信号与受体结合，但对受体自身固有的基础活性抑制能力有限。文章提出，要真正压制这种基础活性，可能需要开发作用更彻底的反向激动剂，这类分子不仅能阻断外部信号，还能主动将受体的固有活性拉低至静息水平。JDTic、nor-BNI等分子已被证实具有此类效应。

大脑的调控网络并非单行道，而是一张高度冗余的安全网。NOP受体与KOR在功能上高度相似，共同参与情绪与奖赏系统的调控。当药物将KOR这条通路堵死时，NOP受体可能自动“加班”接管了部分KOR受体被阻断的信号功能，从而在系统层面抵消了药物的预期疗效。

因此，单靶点药物可能永远无法产生足够显著的临床获益；更有效的策略或许是同时阻断KOR与NOP两条通路，开发双靶点阻断剂。

小结：

CNS天坑之名，名副其实。Neumora的现金储备仅能支撑至2027年第三季度，早期资产再有潜力，怕也是远水难解近渴。

参考资料：

1.https://ir.neumoratx.com/news-releases/news-release-details/neumora-therapeutics-reports-data-phase-3-koastal-program-and

2.https://www.biospace.com/drug-development/neumora-discards-depression-asset-lays-off-staffers-after-pair-of-late-stage-flops

3.https://ir.neumoratx.com/news-releases/news-release-details/neumora-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2024

4.https://www.mdpi.com/2673-9879/6/2/26

5.其他公开资料

本篇文章来源于微信公众号: 药时代