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药物开发中杂质鉴定与结构解析的案例研究 | 博腾·药时代直播间

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2026年1月26日，礼来在药物临床试验登记与信息公示平台网站上注册了Brenipatide治疗成人抑郁症的全球三期临床RENEW-MDD-1，采用多中心、随机、双盲、平行组设计，核心研究目标聚焦于评估 Brenipatide 作为辅助治疗药物在延迟成人重度抑郁症（MDD）患者复发时间方面的疗效与安全性，并通过与安慰剂对比明确其临床价值。

值得一提的是，礼来Brenipatide是全球首个启动抑郁症III期临床的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），这标志着GLP-1药物正从大热的代谢疾病治疗赛道，大步迈向被誉为“研发黑洞”的中枢神经系统（CNS）疾病领域。

截图来源：药物临床试验登记与信息公示平台官网

这一跨界尝试的背景颇具戏剧性。就在本月13日，美国FDA才刚刚为GLP-1减重药物脱下脱下“致郁”帽子，要求药企移除其标签中关于自杀意念与行为（SI/B）的警告内容，涉及Wegovy（司美格鲁肽）、Zepbound（替尔泊肽）等多款畅销药物。

来源：FDA公告

长期以来，GLP-1药物与精神健康风险的关系犹如一场“罗生门”，这背后反映了怎样的机制逻辑与证据演进？

GLP-1：多巴胺双刃剑

理解GLP-1药物在精神健康领域看似矛盾的角色，关键在于剖析其如何作用于大脑的核心系统。以司美格鲁肽为代表的GLP-1药物，其在探索性治疗酒精使用障碍和物质使用障碍中显现的潜力，被认为部分源于对大脑多巴胺信号的调节。

多巴胺作为一种关键的神经递质，是大脑“奖赏回路”的核心介质，深刻影响着我们的愉悦感、动机和成瘾行为。从机制上看，GLP-1药物可能通过适度调低异常活跃的多巴胺信号，来减弱对成瘾物质或行为的渴求，从而发挥治疗作用。

2026年1月发表于《Nature Medicine》的一项涵盖近200万糖尿病患者的研究支持了这一观点。该研究发现，GLP-1药物与降低物质依赖及抑郁症风险存在关联。GLP-1药物通过调节中枢神经系统的奖励机制（多巴胺信号）和减少炎症，显现出抗抑郁的潜力，能减少焦虑样行为，为精神健康治疗提供了新方向。

来源：《Nature Medicine》

然而，神经调控的效果高度依赖个体生理基础。对于多巴胺功能已然偏低或处于平衡状态的个体，长期施加抑制性影响可能适得其反。正如《Current Neuropharmacology》的一篇综述所警示，长期使用GLP-1药物可能导致多巴胺能通路失调，进而诱发或加剧抑郁情绪，甚至为自杀意念提供生物学通路。

来源：《Current Neuropharmacology》

这意味着，GLP-1药物可能是一把双刃剑，既可能通过降低多巴胺信号产生抗成瘾效应，但也可能通过加剧抑郁情绪而引发自杀意念。

真实世界的反复验证

理论的争议很快在真实世界中激起回响。随着GLP-1药物在全球广泛应用，自2023年起，冰岛、欧盟及美国监管机构陆续接到与新发抑郁、自杀意念相关的个案报告，促使世界卫生组织（WHO）的研究团队利用其庞大的个体病例安全性报告数据库（ICSR），在全球范围内评估与司美格鲁肽和利拉鲁肽相关的自杀或自残的药物不良反应（ADR）情况。

来源：《JAMA Network Open》

该研究结果于《JAMA Network Open》上发表，给出了一个明确的警示：司美格鲁肽用药相关的自杀意念的出现风险明显升高，大约增加了45%。与达格列净、二甲双胍和奥利司他等其他治疗2型糖尿病的药物相比，司美格鲁肽联合抗抑郁药和精神安定剂苯二氮卓类共同使用，自杀意念仍明显更高。且这种关联在已患有焦虑症或抑郁症的患者中更为显著。

来源：《JAMA Network Open》

然而，这项研究及其结论迅速成为学术争论的焦点。来自英国的药物流行病学名誉教授Stephen Evans表示，这项研究中使用到的数据来自WHO数据库，属于患者的自发报告，容易受到个人偏见或媒体报道的影响，所得到的证据十分薄弱，无法证明司美格鲁肽一定存在自杀或自残ADRs。

剑桥大学MRC生物统计学组的Stephen Burgess同样觉得这项研究结论“有失偏颇”。他表示，体重大幅度减轻也会对情绪产生影响，进而导致自杀或自残等念头的产生。因此，将观察到的风险完全归因于药物本身，在科学上是不严谨的。同时，收集到的数据并不完善，无法排除自杀意念预先存在的可能性等。

面对相互矛盾的证据与学界争议，FDA采取了系统性的审评策略。其调查并未止步于自发报告，而是整合了更具说服力的多维度证据：包括对超过10万名患者的安慰剂对照临床试验的荟萃分析，以及对超过200万患者真实世界数据的回顾性队列研究，以及多项已发表的观察性研究，极大地增强了结论的可靠性。

2024年的初步审查未发现明确关联，而基于全部证据的最终综合研判于2026年初尘埃落定。FDA的结论是：现有数据不支持GLP-1药物会增加自杀意念与行为或其他相关精神疾病的风险。基于此，FDA正式要求药企移除了相关药物标签中的警告内容，为GLP-1药物的致郁疑云暂时画上了句号。

结语

在此背景下，礼来启动Brenipatide的RENEW-MDD-1研究，堪称一次精准而大胆的战略押注。该研究聚焦处于缓解期但高复发风险的MDD患者，采用辅助治疗设计，严格控制标准治疗（SoC）背景，并设定“延迟复发时间”为主要终点，直击当前抗抑郁治疗的核心痛点——预防复发。

若III期临床试验取得积极结果，Brenipatide不仅有望成为首个获批用于抑郁症的GLP-1药物，更可能引领精神疾病治疗范式的转变，深刻揭示代谢调控与情绪稳态之间的内在联系。

当然，未来临床应用时，也需高度重视患者的个体差异，包括遗传背景、基础多巴胺功能状态及既有的心理健康状况。对具有低多巴胺功能遗传倾向的个体，长期用药需结合更审慎的评估与监测。这也提示，后续仍需开展更多前瞻性研究，以明确相关风险通路并完善患者分层策略。

从深陷“致郁”争议，到迈向“治愈”探索，GLP-1药物生动诠释了医学认知如何在证据与思辨中不断迭代。科学终将在严谨的临床试验与开放的思想交锋中，接近真相。

封面图/摘要图来源：即梦AI

本篇文章来源于微信公众号: 药时代