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这迫使整个领域直面一个更深层的拷问：当安慰剂效应如此强大且普遍，我们究竟是在测试药物的真实疗效，还是在测量人类大脑对“期望”自身的复杂反应？
BHV-7000在CNS中，再度折戟
2025年岁末，Biohaven其新型钾通道调节剂BHV-7000在治疗重度抑郁症的II期研究中，未达到其主要终点。该研究评估了6周内蒙哥马利–阿斯伯格抑郁量表（MADRS）评分的变化，结果显示BHV-7000与安慰剂相比无统计学显著差异。
BHV-7000的作用机制颇具新意，它旨在选择性激活大脑中的Kv7.2/Kv7.3钾离子通道，该通道在神经信号传导和调控神经元过度兴奋状态中发挥关键作用，适用于癫痫和情绪障碍等疾病的治疗。目前，该靶点尚无药物获批。
该评估所采用的MADRS量表涵盖情绪低落、精神紧张、睡眠、食欲等10个项目，由经过培训的专业人员通过半结构化访谈进行评分，其结果结合了行为观察与患者陈述，可靠性较高。分数越高表示抑郁程度越严重。
尽管BHV-7000在整体人群中疗效未显著优于安慰剂，但在那些基线病情极为严重的患者亚组中，观察到了一致的积极趋势。在这部分重症患者中，BHV-7000不仅在其主要终点上呈现更大幅度的降低，在两项关键次要终点：临床总体印象–严重度量表（CGI-S：反映医生对患者整体病情的评估）和斯奈斯–汉密尔顿快感量表（SHAPS：衡量“快乐感受能力”的快感缺失量表）上，也呈现出数值上的显著改善。
在安全性方面，BHV-7000表现出良好的耐受性。大多数不良事件为轻中度且可自行缓解，中枢神经系统相关不良反应的发生率较低，这与其不作用于GABA系统的作用机制特点相符。
然而，商业研发是现实的。基于整体研究未达主要终点的结果，以及公司整体的战略资源分配，Biohaven决定将研发重点转向免疫学、肥胖症及癫痫等优先领域，不计划开展额外的精神病学临床试验。
这一决定并不意外。今年3月，BHV-7000在用于治疗急性双相障碍躁狂发作的II/III期研究中也未能达到主要终点。如今，其科学价值能否得到证实，将全部希望押注在预计于2026年公布的、针对局灶性癫痫的首个关键临床数据。
2025：抑郁症新药研发的“寒冬”
BHV-7000的遭遇并非个例。2025年，多款机制迥异的抗抑郁药物在临床试验中接连遇阻，为这一复杂疾病的新药探索之路再添寒意。
KOR拮抗剂路径遇冷
κ–阿片受体（KOR）拮抗剂曾被寄予厚望。然而，今年1月，Neumora宣布其KOR拮抗剂Navacaprant针对重度抑郁症的首个III期试验中，未能显示出相较于安慰剂在统计学上的显著改善。
受此信息影响，Neumora股价暴跌超过80%，创下这家公司上市以来的最大单日跌幅！同时，这也是2025年开年首个跌幅如此之高的BioTech。随后，公司调整了另外两项III期研究的设计，Navacaprant得以“续命”。
而强生的KOR拮抗剂则痛失了 “复活赛”的机会。今年3月，强生发表声明称因“在目标患者群体中疗效不足“，已决定终止Ventura III期临床开发项目，该项目旨在评估Aticaprant作为重度抑郁症辅助治疗的疗效。不过，强生表示会继续巩固在其神经科学领域的领导地位。
H3受体阻滞剂与BDNF靶向药：双线受挫
今年6月，Alto Neuroscience报告其口服组胺H3受体阻滞剂ALTO-203在抑郁症试验中未能显著改善患者情绪，且高剂量组的表现并未优于安慰剂。这一结果迫使公司深入研究探索性终点，并寻找脑电图生物标志物的疗效信号，例如θ/β（theta/beta）。
祸不单行，Alto公司另一款口服药物ALTO-100，在IIb期试验中也未能显著击败安慰剂。这或许归因于患者治疗依从性较低，超过30%分配至药物组的患者未按规定服药。值得一提的是，该款药物由Alto利用其生物标志物平台所开发，其靶点为脑源性神经营养因子（BDNF），可恢复患者的神经可塑性，使大脑能够灵活适应新信息。
mTORC通路尝试未果
Supernus Pharmaceuticals试图通过口服激活mTORC蛋白来攻克难治性抑郁症（TRD），但其候选药SPN-820在IIb期试验中未能显示出与安慰剂具有统计学显著差异的疗效，主要终点及关键次要终点均未达成。该公司后续表示，计划在重度抑郁症中启动新的IIb期试验，但未提及在难治性抑郁症中的进一步试验。
NMDA受体调控剂意外失败
更令业界意外的是靶向NMDA受体通路药物的接连受挫折。7月，Relmada Therapeutics宣布停止其NMDA受体拮抗剂艾司美沙酮（esmethadone）的开发，因其III期未能达到「抑郁症症状评分改善」的主要终点。药物组与安慰剂组之间的差异过小，并未达到统计学显著水平。
11月，Neurocrine Biosciences的NMDA NR2B受体负向变构调节剂NBI-1070770也在II期研究中错过主要终点，未能显著改善抑郁严重程度。
对此，有分析师感到不解，因为相似机制药物，例如强生的艾司氯胺酮鼻喷雾剂Spravato和Axsome的口服NMDA受体拮抗剂Auvelity已获批上市。鉴于已有先例，此类药物原本被视为“风险相对较低”的路径。
致幻药物异军突起，却面临商业化难题
当然，抑郁症药物开发也并非“无药生还”，今年多款致幻类药物在寒潮凛冽中取得了突破性进展，为行业注入了新的希望。
6月，Compass Pathways公布裸盖菇素疗法COMP360在难治性抑郁症（TRD）中的首批III期临床数据显示：治疗6周后，患者抑郁评分（MADRS）较安慰剂降低3.6分，达到主要终点。Compass称这一结果“具有临床意义”和“高度统计意义”， 为其后续上市申请奠定了基础。
10月，Atai Life宣布其色胺类致幻剂5-HT1AR激动剂BPL-003（甲氧色胺苯甲酸盐鼻喷制剂）难治性抑郁症（TRD )获FDA授予突破性疗法认证（BTD）。其II期数据显示，29天后，接受12毫克BPL-003治疗的患者在MADRS上的分数比基线下降了11.1分，8毫克的低剂量水平也优于对照治疗。疗效数据被Jefferies分析师评价为“强健”，并预测其销售峰值可能达到10亿美元。
然而，常言道“药有三分毒”。而许多迷幻物质本身在社会认知中便与“毒品”紧密关联，使得其商业化之路布满荆棘。即使致幻药物成功获批，对长期安全性、潜在滥用风险的持续担忧，以及高昂的治疗成本，都将构成医保支付和广泛可及性的障碍。例如，强生的艾司氯胺酮鼻喷雾剂 Spravato（艾氯胺酮为“K粉”的一类 “变种”）就三次被英国国家医疗服务体系（NHS）拒之门外。这意味着，致幻疗法从“科学上的成功”走向“患者可及的治疗”，仍需穿越一片复杂的认知、监管与支付险滩。
结语
抑郁症病因错综复杂，由遗传、环境等多重因素交织，至今仍无单一理论能完全破解其生物学机制。这一根本性的科学认知鸿沟，使得新药研发充满挑战。然而，巨大的未满足需求仍驱动着市场不断前行。据Modor Intelligence报告，全球抗抑郁药物市场在2024-2029年间预计将以3.5%的复合年增长率扩张，其中亚太地区将成为增长最快的引擎。
这些跌宕起伏的研发故事，共同指向一个核心：我们对于大脑情绪回路的理解依然浅层，寻找真正起效的疗法，犹如在暴风雪中描绘地图。然而，道阻且长，每一步探索，都有意义。
封面图：剧照《丈夫得了抑郁症》
参考资料：
2.https://www.biospace.com/drug-development/5-depression-trials-that-failed-in-2025
3.被安慰剂“做了局”？又一款CNS药物倒下了
4.安慰剂“杀疯”了？CNS研发药企众生相
5.87亿美元豪赌折戟后，艾伯维再投12亿美元！
6.其他公开资料
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