ADC热潮下的理性突围，当“Copy-Paste”撞上生信革命

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这是一张1940年的电影海报，电影名称为《埃尔利希博士的魔法子弹》，影片讲述了埃尔利希博士从合成染料特性中获得灵感，提出选择性靶向致病微生物的“魔法子弹”理论，并经过606次实验，成功研制出首款合成抗菌药物“洒尔佛散”的真实故事。

然而，埃尔利希不曾预料，这颗“魔法子弹”飞出实验室后，竟用了近一个世纪才真正命中目标。2000年，首款ADC药物Mylotarg获批上市；2013年，第二代ADC药物Kadcyla问世；2019年，第三代药物Enhertu成功突破“HER2低表达”乳腺癌的治疗困境；截至2025年，ADC历经百年迭代，全球市场规模已突破130亿美元，十数款药物上市，超800项临床试验持续推进。

作为新兴赛道，ADC领域吸引大量资本涌入，却也难免出现良莠不齐的局面。据公开数据估算，截至2025年中，因临床失败、战略调整或商业前景不明而终止的ADC项目，累计损失已超过134亿美元。即便是辉瑞、阿斯利康、吉利德、默沙东等行业巨头，也难免在其中折戟。

越来越多企业倾向于选择“复制粘贴”：不再基于疾病特征、药代动力学或毒理学进行精细设计，而是直接套用已上市药物的连接子-毒素组合，指望“只换抗体不换结构”就能通吃各类肿瘤。这种策略甚至在业内得了一个戏称，“Copy-Paste ADC”。

近日，「药时代」特邀冠科生物创新部高级副总裁欧阳雪松博士，冠科生物数据科学和生物信息学副总裁郭晟博士，结合冠科18年国际化临床前CRO服务经验，深入探讨ADC药企应如何应对当前挑战，并在临床前创新药研发的全链条中做好充分准备。

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ADC研发的”决策点前置”

“ADC分子高度复杂，是多变量累加的结果。”欧阳雪松博士在采访中一语道破行业痛点。当前ADC药物开发面临诸多挑战，其复杂性贯穿从靶点选择、抗体构建、连接子稳定性到毒素载荷设计的每一个环节。

具体而言，结合体形式（如单克隆抗体、双特异抗体、VHH 纳米抗体、肽/适配体等）会显著影响肿瘤组织穿透、靶点结合亲和力与表观亲和力（avidity），以及受体介导的内化与胞内转运；连接子选择则决定了其在血浆中的稳定性与在肿瘤细胞内的释放效率，并由此塑造暴露、旁观者效应与毒性谱；载荷的作用机制、膜通透性、效力强度以及 DAR/偶联位点等参数进一步影响疗效与治疗指数。因此ADC的药物设计并非乐高组装，也不能简单理解为1+1+1的关系。

欧阳博士指出，ADC的药效、毒性及PK/PD特性，实质是抗体、连接子、载荷三大元件所有变量相互作用的最终结果。“因此，越早利用临床相关模型进行系统、完整的临床前研究，其价值越大。”众所周知，一旦候选分子达到临床阶段，终止该项目就会变得越来越困难，因为在这个阶段该项目已经成为公众所知，终止会影响对公司和股东价值的信心，“及时止损”多是说起来容易，做起来难。他补充道，“将决策点前移，尤其是在临床前阶段充分开展药效、组织暴露和PK/PD研究，不仅有助于减少后期不必要的投入，还能积累扎实的临床前数据，提升ADC药企出海合作的底气，为临床与商务推进奠定坚实基础。”

为支撑更早、更全面的研发决策，冠科生物打造了覆盖ADC全流程的端到端服务体系。其资源包括：2500余种PDX模型，其中近600种配备相匹配的类器官、1000多个常用肿瘤细胞系、超300个对应的CDX模型、100多个肿瘤免疫模型及独特基因工程系统。这些模型不仅数量庞大，更在临床相关性上经过严格验证。

实际上，丰富且全面的模型资源，只是冠科生物核心优势之一。欧阳博士告诉药时代，冠科生物提供从抗体筛选、人源化、亲和力成熟到理化特性分析、体外功能验证的一站式服务，并建立了多种体内外分析平台，包括但不限于LC-MS定量游离毒素、高分辨质谱精准定量DAR值、FcRn及HSA人源化小鼠PK模型等，为ADC从早期研发到转化研究提供坚实支撑。

CRO优势的进阶之路

在ADC药物研发进入”百舸争流”的黄金时代，专业CRO已不再仅仅是药企的“外包服务提供商”，而是帮助药企破局的关键战略伙伴。

正如欧阳博士所言：”冠科生物的根本价值在于：利用其高度临床相关的模型系统和全方位的能力，帮助客户在‘内卷’环境中提高效率、降低风险、提升价值，最终实现‘尽早淘汰无效分子、全力推进优质项目’的战略目标。

比如说，在靶点选择环节，常规模型往往难以真实反映人体肿瘤内靶点的真实表达、分布（膜蛋白/胞内）、异质性以及多靶点协同效应。对此，冠科生物建立了高质量的免疫组化（IHC）平台，拥有近60种肿瘤相关抗原的分析方法，其染色质量和分析标准严格遵循临床伴随诊断要求或高影响力文献。同时，该平台实现了全流程自动化，并采用HAOLO软件进行精准定量分析，显著提高了数据一致性和可重复性。

“冠科生物不仅提供静态分析，还可开展动态评估。”欧阳博士举例道，”通过连续评分系统量化膜蛋白与胞内蛋白的比例，从而更精准地预测ADC药效。此外，公司多光谱成像平台（Akoya Phenolmager HT）可同时分析多个靶点的空间分布关系，为双/多特异性ADC的分子设计提供关键依据。”

其次，药效学与机制研究同样面临模型预测性不足的困境。传统细胞系模型往往无法真实模拟临床情况（例如Claudin 18.2、Nectin-4等在多数细胞系中不表达），导致体外与体内实验数据脱节。而冠科生物的类器官模型在靶点表达上与对应PDX模型高度一致，能真实保留患者肿瘤的生物学特性，远胜于传统细胞系。对此，欧阳博士表示：“客户可先在类器官平台上开展体外筛选与机制研究，之后可直接切换至相匹配的PDX模型进行体内药效验证。极大提升了项目成功率并有效控制了研发成本。”

最后，抗体优化与偶联设计是ADC成败的另一关键，需要跨学科能力的深度融合。冠科生物的抗体发现团队具有扎实的项目经验，曾成功开发PD-1、PD-L1等抗体，其中部分项目已推进至临床阶段甚至成功上市。在偶联方面，除常规方法外，冠科生物还可通过合作实现定点偶联等工艺；值得一提的是，其分析平台则覆盖了ADC相关全部检测需求，从分子水平至功能验证提供全面数据支持。

总而言之，针对ADC临床前开发，冠科生物至少可为研发药企带来两重价值：一是借助平台能力前移决策点，降低后期投入风险；二是积累扎实、可转化的数据资产，增强内部与合作方信心。

从“辅助”到“核心”，生信推动ADC迈向智能化设计

在ADC药物研发迈向精准化与智能化的今天，生物信息学也已从辅助角色发生根本性转变。

“生物信息学正在推动ADC从传统经验式研发向智能化设计转型。”郭晟博士在接受「药时代」采访时明确指出，”它通过整合多维计算工具、数据库与先进算法，显著加速从抗体工程、靶点识别、偶联优化到药效及耐药性预测的各个阶段。”

通常，单一基因的生物标志物预测能力有限，需借助统计方法整合多基因信息以构建更具预测性的复合标志物。然而，这类分析通常需要较大规模的实验模型支持，而实际工作中受预算限制，模型数量往往不足，给分析带来较大挑战。

面对这一挑战，冠科生物的核心优势再次彰显：高质量、临床关联度极强的模型体系与深度数据积累。冠科生物不仅拥有近3000个可供服务的PDX模型，且绝大多数已具备基因表达数据，还建有开放查询的数据库，支持客户高效利用。有了数据之后，冠科生物还将这些人肿瘤细胞蛋白表达数据与药效数据结合，进行深度统计分析。

在这一个过程中，有个生信分析主要难点不容忽视：跨组学数据整合。“不同组学数据本质上是互补的，”郭博士以靶点表达为例解释道：“冠科生信团队发现多数ADC靶点的mRNA、蛋白与IHC表达数据间存在良好正相关。因此即使在预算有限时，我们也可利用更易获得的蛋白组数据实施初步高效筛选，这本身便极具价值。”

此外，冠科还拥有创新的实验方法。例如，冠科生物对PDX样本先进行去鼠源细胞处理，再开展蛋白组学检测，能够精准量化肿瘤细胞约一万种蛋白质的表达水平。在临床试验方面，郭博士强调，“生物信息学人员应在项目启动前期，即深入参与实验模型筛选与方案设计，从源头提升研究的科学性和可行性。”

而在人工智能的应用上，冠科生物也已走在前沿。其自研AI工具可用于抗体亲和力评估与优化。值得一提的是，其单细胞数据库覆盖肿瘤、自免等疾病类型，来源于近万个临床样本，且经过高质量标注与AI-ready处理，能显著提升模型训练效率与预测准确性。

郭博士告诉「药时代」，“对比发现很多商业化平台数据在细胞类型和亚群标注方面不足，而冠科生物的数据标注基于高质量文献和内部校正，唯有这样的数据训练出的AI才可能缩短临床前决策链，优化患者分层，从而加速ADC药物的研发进程。”

ADC研发的未来已来

在采访的最后，郭博士分享了一个典型案例：

在某客户ADC项目研发中，基于该药物的作用机制，冠科生物通过生物信息分析预先筛选出可能与药效相关的基因集，仅使用了7个PDX模型，便构建出一个能够显著预测药效的复合生物标志物（而非单一基因）。该标志物不仅在PDX实验中表现稳健，还通过已有文献数据获得了独立验证，显著提高了后续临床试验患者分群的准确性，从而有效支持了研发决策并加速了项目推进。

这个案例的成功关键在于冠科前期深度参与了实验设计，利用历史数据和高通量筛选平台优先筛选出最具代表性的模型，并在分析中采用高效的统计模型整合有限数据，最大化每个模型的数据价值。它也清晰表明：ADC研发的未来，属于那些善用数据、模型与智能工具的企业。

冠科生物正通过其端到端的服务平台、深度的生信分析能力和AI-ready的数据生态，为ADC药企在激烈竞争中脱颖而出保驾护航。

而这，或许正是“魔法子弹”真正迎来精准时代的开始。