和铂医药FcRn抗体进入临床三期!有望领跑10.8亿美元中国市场!

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前言

和铂医药FcRn抗体进入临床三期!有望领跑10.8亿美元中国市场!


重症肌无力(Myasthenia Gravis,MG)是一种自身免疫性疾病,表现为眼睑下垂、易疲劳、上楼困难,甚至发展为呼吸困难。常见治疗手段有血浆置换、胸腺切除以及药物治疗。在药物治疗中,现有药物因长期使用容易带来许多不良反应,因此生物药的发展备受大家关注。前不久,药时代报道了mRNA结合CAR-T技术在重症肌无力领域的应用,备受读者广泛关注。最近,和铂医药FcRn抗体在重症肌无力领域进入临床III期,为中国MG患者带来了新的希望!



1被重症肌无力夺去了奥运冠军梦


今年随着奥运会、全运会的顺利召开,又让大家感受到了运动的魅力,以及不抛弃、不放弃的体育的精神。获得金牌的运动员通过增加曝光度,容易让大家所铭记;但一些未获得金牌的运动员,背后的故事也令人难忘。

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高速冲刺中的王艳(图片来源:腾讯网1

中国自行车运动员,王艳就是这样一个运动员。生于1974年的她,在1987年就是全国青年冠军,1995年在日本东京世界杯站夺冠。就在为奥运会冠军发起冲击的时候,她在1998年被确诊为重症肌无力MG),并接受了胸腺增生切除手术。2000年悉尼奥运会上,因为受病情影响,只获得了第四名的成绩。不过,在旁人看来,这已经是一个奇迹!
 
因为重症肌无力是一类影响肌肉活动的疾病。常表现为波动性无力和易疲劳,活动后加重、休息后又可减轻。最开始表现为眼睑下垂、双眼复视、鼓腮漏气,之后会出现吞咽困难、饮水呛咳、上楼困难,甚至导致呼吸困难。这对一个运动员来说简直是一个灭顶之灾。


2FcRn抗体为MG患者带来了新的希望


根据《中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)》,MG全球患病率为150~250/百万,预估年发病率为4~10/百万。在中国,MG发病率约为0.68/10万,大约有25万患者收到重症肌无力的困扰;住院死亡率为14.69%,主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各个年龄阶段均可发病,30岁和50岁左右发病较多,中国儿童及青少年MG患病高达50%,构成第3个发病高峰2

重症肌无力(MG)是一类神经-肌肉接头(NMJ)传递障碍的自身免疫性疾病,乙酰胆碱受体(AChR)抗体是最常见的致病性抗体。如其他自身免疫性疾病一样,重症肌无力也是机体对自身抗原产生免疫反应引起的。治疗方式包括减少致病性抗体或者抑制免疫反应。减少致病性抗体的方式有血浆置换、胸腺切除,抑制免疫的方式有糖皮质激素、免疫抑制剂。
 
胆碱酯酶抑制剂中最常用的药物是溴吡斯的明,该药是是治疗所有类型MG的一线药物,可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状。但溴吡斯的明的副作用包括恶心、流涎、腹痛、腹泻、心动过缓及出汗增多等,属对症治疗药物,一般不宜长期单独使用。
 
免疫抑制药物分成糖皮质激素和非激素类免疫抑制剂。糖皮质激素目前仍是MG的一线药物,可使70~80%的患者症状得到明显改善。主要药物为醋酸泼尼松龙以及甲泼尼龙。但长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死等症状。非激素类免疫抑制剂有硫唑嘌呤AZA)、他克莫司(FK-506)、吗替麦考酚酯(MMF)、环孢素等,但使用这些药物也会出现骨髓抑制、肝肾损害、血压升高等副作用。 
 
基于现有药物的不良反应,生物靶向药受到越来越多的关注。目前临床上用于MG治疗的生物制剂包括依库珠单抗、利妥昔单抗。不过,FcRn是一类新的靶点,具有巨大的潜力,在近些年得到行业内广泛的关注。不同于传统免疫抑制剂非特异性的免疫抑制作用,它通过阻断FcRn加速体内致病抗体的降解来治疗疾病。
 
新生儿Fc受体(FcRn)是一种细胞受体,可结合IgG抗体并引导这些抗体转运。在妊娠的母亲对胎儿的被动免疫中发挥作用,且对IgG半衰期有着至关重要的作用。与FcRn结合的IgG抗体可以有21天的半衰期,而未与FcRn结合的IgG抗体将会被溶酶体降解3

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FcRn与IgG抗体作用机制4
 
因此,阻断FcRn能有效抑制自身抗体的循环利用,加速体内致病抗体的降解机理类似于血浆置换,通过消除致病抗体来起到治疗作用。

但相比于较传统的血浆置换,抗FcRn抗体能够减小患者在治疗过程中遭受的痛苦,提高了治疗的便利性。因此在体液免疫介导的自身免疫性疾病中具有良好的应用前景。


3中国FcRn抗体又进一步


前不久,和铂医药宣布其全人源抗FcRn抗体巴托利单抗(HBM9161)针对全身型重症肌无力(MG)的临床试验已完成III期试验首名受试者的首次给药。给重症肌无力患者带来了新的希望。
 
巴托利单抗通过与FcRn结合,限制了IgG抗体与FcRn结合。而未与FcRn结合的IgG抗体则被溶酶体降解。这一过程加快了IgG抗体代谢与降解的速度。

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图片来源:和铂医药官网

早期研究表明巴托利单抗具有良好耐受性,可迅速降低总IgG研究亦表明巴托利单抗是首个被证实在中国和高加索人群中,经皮下注射(SC)后能持续降低IgG的抗FcRn靶点药物5
 
根据和铂医药官方,巴托利单抗在2021年1月获得国家药监局“突破性治疗药物资格”。该药因此获得了快速审评待遇,进而加快了药品上市的进度6。基于良好的临床数据,巨大的市场潜力,和铂医药也加快了临床研发的进度。从公布II期临床数据到完成III期临床首名受试者首次给药,和铂医药仅用了1个月时间。
 
2021年7月,和铂医药公布了巴托利单抗针对全身型重症肌无力II期研究数据,也成为中国首个获得临床研究证据的抗FcRn疗法。临床结果显示:

  • 与安慰剂相比,巴托利单抗治疗迅速起效,在用药后第43天(最后一剂巴托利单抗后一周),重症肌无力日常生活(MG-ADL)量表分值较基线降低,巴托利单抗治疗组显示出临床和统计学意义的改善(p=0.043)。
  • 与安慰剂组对比,巴托利单抗在临床疗效的四个数值MG-ADL、QMG、MGC和 MG-QoL15,都显示出起效快、显著和持续的临床改善
  • 治疗组中57%和76%的受试者表现出持续的临床改善(定义为连续6周,MG-ADL评分降低≥2分,或QMG评分降低≥3分),安慰剂组仅有33%和11%的受试者获得MG-ADL和QMG方面的改善
 
同时,巴托利单抗340mg和680mg治疗组均显示出比安慰剂组更快速、更显著且持久的临床改善。与临床获益相关的IgG显著降低,安全性和耐受性良好,没有严重不良事件的发生6
 
基于之前的研究以及良好的实验数据,和铂医药快速推进III期临床试验,并于9月27日宣布完成首名受试者的首次给药,意味着III期临床的正式开始。这也是继II临床取得积极结果后,又一里程碑事件。



4用药方便,市场广阔


据了解,巴托利单抗将会做成固定剂量预装注射器的形式,可以方便患者在家用药。相对于血浆置换来说,这种治疗手段大大减轻了患者的痛苦,提升了患者的依从度。鉴于它是一款全人源抗体(具有较低的免疫原性),且II期临床数据非常积极,我们认为巴托利单抗是一款值得期待的产品,能够为中国的重症肌无力患者带来一个更好的治疗方案。

根据Frost&Sullivan公司的报告,2019年中国重症肌无力市场约4300万美元,到2030年将达到10.8亿美元,2024-2030年的复合年增长率为39.1%7


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结语

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随着《中国罕见病定义研究报告2021》的发布,中国对罕见病有了明确的定义。相信中国医药企业会对罕见病、以及罕见病人群投入越来越多的关注。

和铂医药作为中国重症肌无力领域的领跑者,正努力推进巴托利单抗的III期临床。相信不久的将来,和铂医药会为中国重症肌无力患者带来更多的福音。


参考资料:

【1】 腾讯网:重症肌无力:一个世界冠军背后的故事!

【2】 中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)

【3】 重症肌无力的天空:靶向FcRn抗体在重症肌无力中的治疗前景

【4】 Nat Rev Immunol. 2007 Sep:7(9):715-25. 

【5】 美通社 https://med.sina.com/article_detail_103_1_95595.html

【6】 和铂医药官网

【7】 Frost&Sullivan报告

【8】 其他公开资料


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本篇文章来源于微信公众号:药时代

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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