不是所有的创新药都有未来

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不是所有的创新药都有未来

撰文|王晨

编辑|高翼


2021年下半年开始,免疫学家、吉林大学教授朱迅前几年预言的“创新药挤泡沫”时代,非常明显地到来了。
在医药圈二十多年,身兼研究者、管理者、创业者、投资人多种身份的朱迅,见证了2015年由毕井泉上任国家药监局局长后,政策开始破冰,创新药进入快速审批通道、国内外监管开始接轨,资本和人才快速流入已沉寂数年的新药研发领域。科创板和香港18A,更是让资本有了涌入、增值和退出的机会。
一个个创业者被带入了抗肿瘤药品靶点扎堆的赛道,进入了高估值、不断融资、击鼓传花的游戏中。
他也看到了资本对药品做为“特殊商品”本质的扭曲。创新药的落地,不是通过医生到病人手中,而成为所在公司在科创板或港交所上的一串代码。
朱迅在创新药赛道最火热的时刻,开始“炮轰”创新药的泡沫时代,呼吁参与的科学家、创业者、医生、资本和CRO公司自我约束。
但在一个狂欢时代,呼吁从业者“自律”,是不合时宜的。一些业内人士,戏称朱迅是“愤青”,但也不否认:他是看到的一些问题是真问题。
前几年在资本金光闪闪涌入时,在一些从业者的心中,朱迅的预言,就像“人总是要死”的判断一样,只是一句正确的废话。但到了2021年,这句“无用的真理”,真的成为“预言”。
变化从顶层政策开始,悄然而至。
去年底,科创板改变规则,迎来“最严退市新规”,要求上市企业“在上市四年后有盈利”。随后的半年,准备上内地科创板的药企,要么主动撤回申请,要么被否决——到九月末,已有14家医药企业上科创板被否;准备到香港上市的创新药企开始排队成“堰塞湖”,投资人由前几年的急不可待转变为“担心破发”。
悲观的论调也开始出现,有人认为,创新药领域已经不是一个雪球越滚越大的雪坡,而成为一场即将到来的“雪崩”。
相对于这种极度的悲观,朱迅又成为一个看好未来的乐观主义者。在他眼中,过去二十年中国医药领域的进展是极大的,即便充满泡沫,也值得肯定的。“只是发展逻辑及方式出了问题。”
01
中国创新药的危机时刻
不是所有的创新药都有未来
深蓝观:一个行业没有危机感,往往因为还是处在一个比较舒服的时刻。提前预警危机的人,有时会被当作喊“狼来了”的那个孩子。关键在于,迄今为止,大家有没有看到一些悲惨的故事?
朱迅:这就是创新药领域的好玩之处,它不像其他一些互联网的风口,例如共享单车,一两年就可以看得到一个明确的结局。
而医药领域,尤其是创新药,成长的周期很长,死亡的周期也很长。一个药品在研发初期,即便再懂药的人也难以预测后续发展,需要一步步去展现。一些失败,3-5年都看不到结局;一些注定失败的项目或公司,却一时半会死不了。
一个创新药公司成功的衡量标准只有一个:产品是否上市?销售有没有市场份额?有没有足够的销售额?
不赚钱的公司,即使规模再大,都不是什么大公司。世界排名前列的大公司,哪些是不赚钱的?你看苹果,不赚钱吗?全球手机利润的绝大部分都在它手里。你看全球排名前10 的制药公司,那个不是几百亿美元的销售收入,几十亿美元的利润,这才是真正意义上成功的公司,这才是真正的大公司。
但现在中国创新药投资领域被认为比较成功的公司,主要是指有足够能力融到钱,能够快速IPO的公司。这些公司多数是“市值上的大公司,事实上的小公司”。
然我国的创新药公司多数成立时间还比较短,未来还有一定的发展时间及机会。那些可以多次融资成功的公司,在纳斯达克融一笔钱,花没了;在香港18A再融一笔,再花没了;最后还可再到内地科创板融一笔钱;如果在钱花完之前仍无法完成公司由成本中心向利润中心的转化,它的故事就很难再延续了。我预感有许多公司在不远的未来将面临这种尴尬局面的风险。
深蓝观:那怎样算是一个正常的故事?
朱迅:药品不是普通的消费品,除药品研发、生产方外,它的良性生态应该有4个角色:医院平台、专业医生、作为消费者的患者(患者并不是唯一的支付方),支付方(商保或医保)。
但资本扭曲了这个生态,无数个biotech成立,投入,立项,CRO 参与研发,医生投入临床实验,但最终生产出来的药品,却在中国找不到市场和买单方。
药品的另一个特殊性在于高度异质性,它不可能由一个产品来统领。
药品不可能用一个软件、芯片、屏幕的分辨率,也不能通过一个镜头来统领。此药非彼药,降压药无法降血糖,抗生素不能抗肿瘤;抗肿瘤药不能治疗其他领域的疾病,关于新冠治疗的药品,没有一个能彻底治愈新冠;在临床需求上,人类有七八千种遗传病需要治疗,但迄今为止,能够有效治疗的遗传病也就几十种。
随着人类老龄化,医学模式也会产生变化,人类的平均寿命在增长,但是人口的健康寿命的增长没有随之增长——这意味着人类疾病缠身的日子会越来越长。
创新药产品应该围绕着人类疾病的临床需求来做,但是现在,至少是我看到的当下的我国新药研发状态,并没有满足这个初衷。
大家现在都围绕着哪一个产品能IPO去做,特别是那些扎堆的me too药、生物仿制药;还有一些license in的项目,花较大的代价只license in大中华权利,在我国目前医保支付的现状下,很多只引进大中华权利的公司即使顺利IPO,但完成商业闭环的挑战将面临巨大的不确定性。
深蓝观:最悲惨的结局是创新药企大批死掉吗?还是会有更悲惨的事情发生?
朱迅:创新药企自生自灭,是挤泡沫的一个过程,这不是最坏的结局。
我最不愿意看到的局面是,入局者都把创新药项目做成一个圈钱的工具;所有的创业都变成资本游戏、击鼓传花,甚至旁氏骗局。
击鼓传花谁来接最后一棒,庞氏骗局总有倒台的那一天,等到那天到来,部分创业者也将成为被割的韭菜。如果资本在我国的创新药市场赚不到钱,将会在很长的时间内远离创新药领域——这是我最担心的局面。
如果一个创新药的支付端(资本)是一个逐渐被抽干的水池,将会对这一行业的发展,带来毁灭性的打击;如果资本长期远离创新药领域,只凭借国家创新专项的资金,这个领域是不可能持续发展的。
深蓝观:7月2日 CDE(国家药品监督管理局药品审评中心)新规出台,要求抗肿瘤药品开发以临床价值为导向,顶层设计是不是已经意识到创新药发展的一些问题了?
朱迅:早在去年7月份,CDE已经出台了一个关于肿瘤药物“以临床价值为导向”的一个政策(“抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则”),实际两者的基本内涵是一致的,但是同样的政策,在去年没有引起业界关注,那时一些问题还没有出现。
去年8月份,市场上还没有出现那么多pd1,还没有国家关于pd1价格的谈判。几年前,批评意见没有人听,这一点恰恰是行业的残酷之处——有一个漫长的虚假繁荣时期。
虽然7月份,我对李进(上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任)呼吁肿瘤药物临床试验“严进严出”的观点并不赞同,但还是很感谢他对中国肿瘤药物评审存在的问题提出反对意见。(注:深蓝观当时曾对朱迅做过一次访谈,参见创新药狂热的背后:资本、创业者、CRO、临床医生——所有参与者都是推手!》)
这是一个很多人心知肚明的“皇帝的新装”,李进至少没有沉默,没有把不合理现象视为理所当然。
深蓝观:其实你和李进是“同盟军”,为何当时对他的发言那么愤怒?
朱迅:我从来没否定李进对肿瘤药临床试验的批判。但是他提出的解决方案,不利于创新药的发展。按照他的方案,要求评审中心提高肿瘤药物严格控制一期临床试验的审批,这个方案会让中国新药审批倒退,退回到 “只有专家说了算”的局面。
在过去20年里,我一直是国家新药咨询委员会的成员,深知专家意见的强势:在临床前期,一些潜在候选药物的机理是无法证实的,特别是免疫领域的药品,即使是动物试验,也很难直接外推到人身上。所以,一些经过临床前研发的候选药物,一定要快速进入临床试验阶段,但是进入临床试验阶段的标准不能降低、规范性一定要严格要求。
从临床一期到二期,主要看药物的安全性,临床三期主要看疗效。但近十余年来,由于治疗标准提高,越来越多的品种失败于三期临床试验。就是以“临床价值为中心”。
看到问题,不能无所作为;但也不能因此提出一个更差的方案,把这个领域全部扼杀。
深蓝观:那什么是更好的方案?顶层设计的改变,足够吗?2015年之后,创新药的井喷式发展,也是由政策出台带来的。
朱迅:只有政策的出台,是远远不够的,还需要强力执法。2015年的722临床数据核查,如果没有强力的执法措施,根本推不动。那时,连临床数据都造假,根本不存在什么行业自律。
其实CDE提出“以临床价值为中心” 不仅仅适用于肿瘤药物,也是所有新药研发临床试验的最基本要求;即使如此,还是需要强有力的执法、司法机构的配合。
当然,也需要大张旗鼓的普法及倡导行业自律的遵纪守法。
深蓝观:创新药的发展,在中国最缺的是什么?之前是缺资本和人才,现在呢?
朱迅:之前有一种主流论调是我国创新药领域发展慢是因为缺钱、缺人。这种说法很有片面性。
创新药领域持续发展取决于三点:第一,需要一个科学的、规范的、稳定的、透明的监管体系,这种药品监管体系从2015年开始逐步建立,但是从立法到执法、司法、普法,直到发自心底的守法还很漫长,但至少,监管体系已经逐渐和国际接轨了。
第二,需要良好的知识产权保护,药品研发周期长,投资大,失败风险高,知识产权就格外重要。中国以前是行政保护和中药品种保护,应该让位于系统的知识产权保护,也包括专利链接制度等,否则,企业及投资方就没有意愿去进行创新药的高投入。
第三,还要有一个适当的医保支付体系。只有一个适当的医保支付体系,大投入研制的创新药才能有市场份额、销售额,企业得到符合商业逻辑而不是资本市场逻辑上的回报。
在创新药发展的政策环境方面,可以研究一下美国。现在全球医药领域创新,实际上主要是美国的支付体系(医保)在买单。美国的专利法保护是从200多年前开始。正因为有这些政策,美国吸引的是全世界的大药企到它那里。
如果中国的医保支付体系不能支撑创新药在国内的发展,出海就是多数创新药公司必不可少的选择,尽管我国大多数制药公司暂时还缺乏国际竞争力。
02
“有80分左右的仿制药在市场上,即使90分的新药也较难有市场份额”
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深蓝观:我们查到一个数据,2020年5亿元之上的医药投资,原料药和制剂只占4%,但创新药高达56%。但中国老百姓的处方药中,80%以上都是仿制药。这意味着,仿制药还是中国老百姓用药的基本盘,但资金却不在这个领域了。
朱迅:不仅在中国,全球75%之上的处方药都是仿制药。美国的药监局长,每一届的新上任者,都鼓励企业生产仿制药,因为美国的医疗负担太重了。
全球都需要高质量的便宜的仿制药,这是毫无疑问的。
75分到80分的仿制药,足以解决大多数疾病的基本医疗问题。由于价格的巨大优势,有80分左右的仿制药在市场上, 即使90分的新药也较难有市场份额。
在中国,仿制药占处方药的比例会更高,并且仿制药药品销售额占比也比发达国家高很多。中国的仿制药企还是中国医药的基本盘。那些最近有产品上市的创新药企,有多少中国人在用这些企业的新药呢?能有二三十万人用这些企业的药吗?它们被资本推动上市,没有真正解决老百姓用药的问题。
做高质量的仿制药,一定是不能变的方向。
在中国,“高质量”意味着一定要做一致性评价,然后再通过集采,把价格砍下来。在整个国家医保不可能短期内大幅度增加投入的情况下,只能通过腾笼换鸟的方式,大幅降低仿制药的价格及仿制药在这个药品支付中的比例。但在这个过程之中,会对传统制造企业产生了巨大的冲击,不仅对企业有影响,也使资本远离了仿制药领域。
如果制药企业自己都不愿意投资做仿制药,那么资本更不愿意做。发达国家的情况比国内更严重。
深蓝观:我们写过一篇文章《中国仿制药心酸往事》,提到传统制药企业面临的困境。
朱迅:应该在“心酸”上加个引号,其实是“最后的狂欢”。
在国家药品集采之前,中国仿制药企的日子是很好过的,它们的日子过得太舒服了,有点类似于“温水煮青蛙”。之前有一句俗话,“要想当县长,就得办药厂”,卖药是中国最快的致富途径。全球的仿制药企加在一起,也没有中国的多。美国只有三四百家仿制药企,中国几千家。
仿制药,在美国叫通用名药。全球的仿制药销售量虽然大,但销售额低,因为一旦变成仿制药,没有知识产权保护的时候,药品的价格需要按成本来计算。只看生产,药品几乎是零成本的。更多的成本是在销售渠道,因此,在国内仿制药集采中,有的品种低于一折,但企业仍有赚头,说明我们以前的定价体系出了问题。
一些传统药企肯定要被淘汰的剩者为王,中国有6000多家仿制药企业,最终淘汰到1500~2000家企业可能会合理一些。
深蓝观:没有企业愿意被淘汰吧。你同情这些被淘汰的仿制药企业吗?
朱迅:可怜之人必有可恨之处。
我不久前去了北方一个城市,参加了一场医药领域的论坛。该市的制药企业在上世纪末是有过一波辉煌的,千万广告费和上亿销售额成为当地药企的套路,其中成药和保健品火遍大江南北。
该市的制药厂目前基本上都厂区占地面积大,大门大,行政办公楼的大厅大,车间大,库房大,所有你看到的东西都大——但遗憾的是产值却不够大,利润也不多。
这场会议来了许多国内的企业,也有一些本地的制药企业。在会议的间隙,围上来交流提问题的多是外地的企业,只有很少本地的制药企业有兴趣和专家学者或者其它企业交流。
我在去机场的路上,给这场会议的主办方、一位比较有大局观的官员语音留言,大约说了十几分钟,表达了我的失望。那个官员也很无奈,那座曾经盛产医药企业的城市,还在延续昨天的逻辑,理念也比较滞后。
之前那么多年药企赚钱太容易了,没有知识产权的壁垒和成本,只抓好营销日子就过得很好。导致我们的医药产业一直在“场外跑”,自己跟自己玩。
早在六、七年前,我早已指出过仿制药现在面临的困境:必须转型做高质量又便宜的仿制药。现在国家集采,把原来只擅长和医院、医生搞关系的药企打得措手不及。如果那些传统药企的产品,过不了一致性评价,进不了集采,未来堪忧。那些没有新品升级换代的传统药企,如果现在有人买,赶紧卖掉不失为一种出路。
03
未来该怎么办?
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深蓝观:等着被淘汰不算“出路”,只是一种结局。创新药企和仿制药企除了“被淘汰”之外,还有什么可以主动选择的未来?
朱迅:国内的大药企和创新药公司并购或合作,是一条出路。创新药公司大多只有一两个产品,为这一两个产品建设营销队伍成本很高,挑战也很大。纵观全球,仅有极少数Biotech成功发展成长为Biopharma,更不用说bigpharma。所以,Biotech应该寻求与有渠道和市场优势的传统制药企业合作。Biotech公司发展的VIC(VC+IP+CROs)模式之后,VICP(VC+IP+CROs+Pharma)将越来越成为主流。
传统企业也需要借助创新药公司的产品进行升级换代。大药企要加强BD能力,否则如果研发能力不强,销售能力也已经发挥到极致了,后续发展就是一种“没有子弹”的状态。最好的CEO如果不能成为最好的BD,很难成就最好的业务。
现在恒瑞的孙飘扬开始注重BD,但许多传统制药企业,很难做到这一点,它们对自己未来会失去什么缺乏足够的认识。
至于谁合并谁,要看双方市场的价值和双方控盘者的心胸。
深蓝观(并购和合作)这种出路在逻辑上是通的,但是在现实中却很难。
朱迅:两种企业文化不同。传统制药企业收购创新药公司会面临文化上的冲突,并购很难成功。
传统制药企业一般强调低成本和销售能力。收购一个创新药企业后,人员工资会增加3~4倍,营销费用要增加10倍,一般而言,传统企业会很难接受这样的合作。
对于中国的很多企业,缺少并购文化,在这个过程中双方都是“宁当鸡头,不当凤尾”。
深蓝观:如果一个企业,也不想上市,也不愿资本进入,也不愿并购,就想老老实实地做药,它应该做哪些药?
朱迅:制药领域现在可做的产品有三大类,一是高质量、低价格,甚至是“廉价”的仿制药,这是下一步的中国仿制药企无法扭转的一个现实和趋势。
第二类是目前最新的、疗效更好的药,包括海外进口的药,需要将这些最新的成果快速引入中国,也包括一部分Fast follow,me-too 药,该类药品大部分应该还在专利期内。在专利期内的药品允许它们享受一个高的价格,否则它们没有动力去投入。
第三部分,是大量满足临床需求的创新药。人类的疾病中,目前药品能够解决的只是部分的常见病、多发病,更多的遗传性疾病、退行性疾病还有增生性疾病,是无药可医的。
当肿瘤靶向药物出现后,肿瘤由不治之症变成一个慢性病,大量的肿瘤患者得以完成整个肿瘤的发病过程,在新的过程中引发的新问题,依旧需要研发出新的药物。
真正的创新药极为重要,是所有me-too药,fast-follow药的源头,更是仿制药对标的参比品。但那也是一个只有少数人能玩的游戏。
真正的创新药一定是全球首创,像哥伦布发现新大陆,第二个发现新大陆的人,就不算原始创新;第二是国际认可;第三,一定要有足够的市场份额及销售额。在一个孤儿药领域的小众市场,全球一年总共就卖10亿美金,能占到5亿,比另一些有百亿市场份额,但卖10亿的药,更显示其价值。
创新药一定是赢在终点,而不是赢在起点;这个终点的标志就应该是销售额和市场份额,在更大意义上,市场份额更为重要。
尾声
不是所有的创新药都有未来
管理大师德鲁克曾说过,“在动荡的时代,最大的威胁不是动荡本身,而是延续昨天的逻辑 ”。
对于我国的制药行业来说,这既是动荡的时刻,也是机会的时刻在充满机会的年代,最大的机会不是机会本身,而是打破昨天的逻辑,掌控今天的逻辑,洞悉明天的逻辑。
未来十年,中国将完成医药产业的全方位的重构,制药行业商业模式将转换完成,药品研发-生产-销售各关键环节均逐步规范、稳定、成熟;我国医药的“中国消费–中国制造—中国创造”三部曲将精彩纷呈;大戏的主角一定是品种(便宜的、高质量的仿制药)、 品种(及时地、经济地获得当前最新、最好的药)、品种(满足当前未满足的临床需要的创新药)。
未来已来。昨天的逻辑早已不再,今天的逻辑也逐渐难以适应创新药长周期的未来。对于我国医药明天的逻辑,你洞悉了多少?

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