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今年8月，礼来公布第二季度业绩，核心产品Tirzepatide大卖147.34亿美元，有望冲击今年药王宝座，并同时上调了全年指引。然而，业绩向好，股价却暴跌。礼来当日股价跌去14%，市值蒸发约1000亿美元。
造成这一剧烈波动的主要原因是，其在研口服GLP-1小分子orforglipron的三期临床ATTAIN-1数据变脸，在非头对头情况下，其减重数据不及司美格鲁肽，即36mg高剂量组治疗72周减重11.5%，而司美格鲁肽2.4mg剂量组治疗72周减重幅度为15.1%。
也就是说，仅凭orforglipron一款药物的一项研究结果，就给礼来造成了千亿美元市值的损失。资本市场用真金白银印证了对该药的重视，或者说对口服GLP-1小分子赛道的看好。
2025年10月15日，礼来宣布旗下口服GLP-1小分子orforglipron在两项三期研究中获得积极结果。
受此消息影响，礼来股价小幅上扬1.75%，市场即将重回8000亿美元大关。
此次公布的这两项研究，分别为与甘精胰岛素联用的ACHIEVE-5研究，以及头对头达格列净的ACHIEVE-2研究。两项研究均针对二型糖尿病患者。
ACHIEVE-5研究一项为期40周的III期随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在接受甘精胰岛素（联用或不联2二甲双胍/SGLT-2抑制剂）治疗仍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中评估orforglipron（3mg/12mg/36mg）的疗效与安全性。
结果显示，546名受试者在接受治疗40周后，相较与安慰剂组，orforglipron联用甘精胰岛素可显著降低糖化血红蛋白（A1C）。
ACHIEVE-2研究则是一项为期40周的III期随机、活性对照、开放标签研究，旨在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者中，比较orforglipron（3mg/12mg/36mg）与达格列净10mg的疗效与安全性。
达格列净最早于2012年获EMA批准上市，是全球首个上市的SGLT-2抑制剂，于2017年进入我国。根据公开资料显示，2024年全国医院终端市场该药销售额达65亿元，稳坐国内口服降糖药“销冠”之位。
结果显示，962名受试者在接受治疗40周后，所有剂量组在主要终点上均优于达格列净。
安全性方面，两项研究中orforglipron的总体安全性、耐受性以及治疗中断率与之前的研究一致。最常见不良事件与胃肠道相关，严重程度通常为轻度至中度。未观察到肝脏安全信号。
值得一提的是，ACHIEVE-2研究是礼来开展的第二项头对头研究。第一项是头对头口服司美格鲁肽的ACHIEVE-3研究。
结果显示，在1698名经二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病成人中，治疗52周时，orforglipron所有剂量组均达到了主要终点和所有关键次要终点，在A1C和体重改善方面均优于口服司美格鲁肽。
对此，礼来心血管代谢产品开发高级副总裁Jeff Emmick博士表示：”Orforglipron在2型糖尿病临床试验中已连续证明其优于两种活性对照药物的疗效。这些突破性数据共同奠定了orforglipron成为2型糖尿病治疗新标准的潜力。”
信达生物高级副总裁钱镭博士也曾在采访中表示：“实际上，礼来正在开展一项研究，使用替尔泊肽把体重降下来之后，再以口服小分子药物长期续贯治疗，这也是一个非常合理的思路。”
GLP-1的下一站：口服化
目前，关于GLP-1赛道已经站满了人。随着诺和诺德新任CEO掌舵，并于前几日砍掉了公司细胞疗法部门，其与礼来就GLP-1的竞争将势必加剧。
不仅如此，作为最早布局口服GLP-1小分子的辉瑞，在多款口服GLP-1药物因肝毒性或胃肠道副作用等问题先后终止研发，甚至一度全面退出了该赛道后，于今年9月22日，以72亿美元收购了Metsera，携GLP-1月制剂MET-097i重返赛场。
未来，GLP-1新的增长点已经明确，减重增肌、超长效制剂以及口服制剂。其中，口服制剂只算是一只脚已经迈入，这只脚就是诺和诺德的口服版司美格鲁肽，其通过SNAC技术成功实现了对GLP-1多肽分子的递送。但该药也存在明显短板：严格要求空腹、生物合成复杂产能有限、成本高、运输条件苛刻等。
且由于诺和诺德的专利壁垒，口服小分子成为了一条“另起炉灶”的聪明策略。目前，这条路上除了Orforglipron，还有Viking的VK2735、罗氏收购的CT-996，以及Rhythm的bivamelagon等多款重磅产品，正奋起直追。
面对追赶，诺和诺德推出GLP-1/胰淀素受体激动剂Amycretin；礼来加速推进Orforglipron的上市，并不断拓展新适应症，包括但不限于膝关节骨关节炎疼痛、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）以及压力性尿失禁等。
这就是GLP-1的魅力，不仅在减重和降糖方面展现出的革命性疗效，还能还来心血管获益、肾脏获益等额外优势。可以说，玩家虽多，但架不住赛道大，且这一赛道仍在不断扩大。
国内方面，口服GLP-1小分子同样竞争激烈。2023年11月，诚益生物的口服小分子GLP-1受体激动剂ECC5004，以高达20.1亿美元的潜在交易总额授权给了阿斯利康。该产品是基于Orforglipron的分子结构优化而来，显著提升了口服生物利用度，拟用于治疗肥胖症、2型糖尿病及相关合并症。
今年10月8日，诚益生物港股IPO申请获得受理，有望成为小分子GLP-1第一股。此外，今年来还有恒瑞、翰森、先为达、石药等药企相继有口服GLP-1小分子出海。一个个造富神话的诞生，更是牵动着更多投资人与制药人的热情。
根据辉瑞发布的《Near-Term Launches High-Value Pipeline Day》预测，2030年GLP-1市场的规模将达到约900亿美元，口服GLP-1RA预计到2030年将占据GLP-1市场约30%的份额。其主要原因是患者对口服制剂的偏好较高。
目前，药时代BD团队正在为一款具有同类最佳减重与食欲抑制作用的口服小分子GLP-1受体激动剂项目寻找潜在合作伙伴。
项目代号：DT-20250717-078
项目名称：一款用于治疗2型糖尿病、肥胖的口服小分子GLP-1受体激动剂
适应症：2型糖尿病（T2D）、肥胖
药物类型：小分子
靶点：GLP-1
产品阶段：PCC阶段
项目亮点：
1. 具有卓越的口服药代动力学特性;
2. 具有同类最佳的减重与食欲抑制作用;
3. 在超低剂量下具有高效降糖作用;
4. 安全性良好，具有宽泛的安全治疗窗口;
5. 低CYP450抑制风险、低肝毒性风险、无遗传毒性。
合作需求：license-out(global或 ex-China right)
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