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图1. 论文首页标题
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一种重要的脂质激酶，能够催化脂质底物磷脂酰肌醇（PtdIns）3’-羟基的磷酸化1，在细胞生长、增殖、分化等多种生理过程中发挥关键调控作用2-3。PI3Kα由催化亚基p110α和调节亚基p85α构成，其编码基因PIK3CA（p110α）和PIK3R1（p85α）在人类多种癌症中频繁发生突变4。最近一项研究报道了一种名为UCL-TRO-1938的小分子变构激活剂（简称1938），可特异性激活PI3Kα，对心脏缺血再灌注损伤具有保护效应，促进神经元的保护和再生5。尽管这一发现展现了激酶激活策略的广阔前景，但UCL-TRO-1938对PI3Kα及其突变体的作用机制尚待阐明。
参加这项工作的科研人员经过反复优化实验条件，获得了颗粒均一且性状稳定的蛋白复合物，应用300 kV冷冻电镜拍摄到的清晰图像和后继单颗粒三维重构获得了野生型PI3Kα与1938的复合物（分辨率3.17 Å，图2a）、PI3Kα-H1047R突变体（分辨率3.09 Å）及其与1938的复合物（分辨率2.94 Å, 图2b）的立体结构。比较分析表明，1938和H1047R突变均能在ABD和iSH2结构域中引起相似的构象变化，进而解除p85α对p110α的自抑制作用。
图2. a，1938与PI3Kα复合物的冷冻电镜密度图及相应的原子模型，其中1938分子以绿色球棍模型显示；b，1938与H1047R突变体复合物的冷冻电镜密度图及相应原子模型，1938的密度以橄榄色网格突出显示。
结构研究表明，1938结合于C2、螺旋和激酶结构域之间的变构口袋（图3a）。该分子与I459、L1006和F1016形成丰富疏水接触，并和F1016及Y641等残基产生π-π堆积效应，从而通过多种相互作用实现稳定结合，致使ABD结构域外移，增强了iSH2连接区的灵活性，进而重构iSH2–ABD–C2之间的界面，削弱p110α与p85α的互作网络（图3b）以增强激酶活性。此外，激活环、P环以及膜结合环均发生显著构象变化，共同揭示了1938作为一种变构调节分子调控PI3Kα功能的结构基础。
图3. a，1938与PI3Kα之间的相互作用示意图；b，与野生型PI3Kα（PDB ID: 7MYN，上）相比，在1938结合的结构（下）中，iSH2、ABD和C2结构域界面处的相互作用明显被破坏。
相较于野生型，未结合配体的H1047R突变体PI3Kα整体结构相似，但在突变位点、膜结合环和ABD等区域存在明显差异。具体而言，R1047侧链转向kα11，分别与T972和N1044形成氢键及与F977形成π-π堆积作用（图4a）。值得注意的是，1938以剂量依赖方式激活H1047R突变体（EC₅₀ = 22.4 μM），在细胞中增强pAKT（S473）水平（图4b）。结构分析显示，1938结合与H1047R突变协同诱导变构效应，促使激酶域中R1047、kα10/11及激活环发生位移，F1016更接近结合口袋（图4c），引起激酶结构域和iSH2结构域发生构象改变，进一步破坏p85α与p110α间的自抑制界面，使P环与激活环呈更开放状态，进而协同增强激酶活性，由此阐明了PI3Kα激活与自抑制释放的多重机制。
图4. a，不同PI3Kα结构中残基H/R1047的构象差异示意图；b，1938可以激活PI3K/AKT信号通路，以pAKT（S473）水平量化。c，在1938结合状态下，H1047R突变体与野生型PI3Kα结构中F1016残基（左）及激活环（右）的构象对比。
复旦大学基础医学院博士研究生刘晓为该论文的第一作者，共同第一作者是上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物学转化研究中心副研究员周庆同和三亚深海化合物资源中心研究助理陈燕艳；共同作者包括上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物学转化研究中心博士后韩伟、复旦大学基础医学院博士研究生李洁和三亚深海化合物资源中心研究助理麦贻婷；上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物学转化研究中心课题组长、三亚深海化合物资源中心主任、复旦大学基础医学院药理学系“复旦讲座教授”王明伟为通讯作者。这项工作获得了国家自然科学基金委员会、国家科学技术部和海南省科技重大专项的经费资助。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41421-025-00833-w
参考文献
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