多款药物惨遭FDA拒批！居然因为...

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2025年7月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）向生物技术公司Replimune发出完整回应函（CRL），正式驳回其溶瘤病毒免疫疗法RP1（Vusolimogene oderparepvec）联合纳武利尤单抗（PD-1抑制剂Opdivo，俗称“O药”）用于治疗黑色素瘤的加速审批申请。

图片来源：Replimune官网

这距离FDA以相似的理由、“意料之外”地拒绝了细胞疗法Deramiocel的上市申请还不足2周。接连的否决让业界对FDA当前的审批标准感到困惑，不少药企CEO纷纷表示：摸不着头脑！

该消息一经公布，立即在资本市场引发剧烈震荡。Replimune股价在盘前交易中暴跌77%，跌至3美元以下。

图片来源：雪球网

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临床数据面临多重质疑

RP1是一款基于单纯疱疹病毒（HSV）的溶瘤病毒疗法。它同时表达GALV-GP R-蛋白和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），旨在增强肿瘤杀伤效力，癌细胞死亡的免疫原性，并激活全身性的抗肿瘤免疫反应。RP1通过注射到浅表和/或深层/内脏肿瘤中来治疗患者。

先前，Replimune基于1/2期临床试验Ignite的研究数据提交了RP1的加速审批申请。该试验共纳入140名在接受PD-1抑制剂治疗后出现疾病进展的黑色素瘤患者。试验的主要终点为总生存期（OS），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）。

临床数据如下：

客观缓解率（ORR）为32.9%，完全缓解（CR）15%。
中位总生存期（OS）尚未到达，1、2和3年患者生存比例分别为75.3%、63.3%、54.8%。
12个月无进展生存期（PFS )患者比例为32.8%，中位PFS为3.7月。
安全性方面，联合疗法耐受性良好，治疗相关AE主要是1-2级体质性事件，包括疲劳、风寒、发热等。

FDA在CRL中明确指出，Ignite试验并非一项充分且良好对照的临床研究，无法提供实质性的有效性证据。其核心问题在于患者群体的高度异质性——试验纳入了处于不同疾病阶段、接受过不同治疗方案的黑色素瘤患者，导致研究结果难以进行统一解读。这意味着，即便观察到部分患者对治疗有反应，也无法准确判断RP1在特定人群中的真实疗效，更无法排除既往治疗或其他混杂因素对结果的影响。

除了1/2期试验的设计缺陷，FDA还对Replimune计划开展的3期确证性试验提出了质疑。CRL中指出，该试验设计存在“亟需解决的问题”，特别是在联合治疗中，RP1与Opdivo各自的疗效贡献难以明确区分。这一点尤为关键：RP1此次申请的是与Opdivo联合使用的适应症，而若无法清晰界定两者在治疗中的相对作用，即便后续临床试验达到主要终点，也可能因机制不清而无法获得监管机构认可，进而影响最终审批结果。

“拒批受害者联盟”增多

Replimune首席执行官Sushil Patel博士对FDA的决定表示“震惊与失望”。他指出，FDA在试验中期及后期的审评过程中从未明确提出上述问题，且双方此前已就确证性试验的设计达成一致意见。Patel博士在公开场合曾提到，FDA在此前的沟通中提供了多项指导建议，其中一项关键意见是要求试验纳入更具代表性的真实世界患者群体，并在特定亚组中观察到具有临床意义的治疗活性。而Ignite试验广泛的患者入组标准正是基于这一指导原则所制定的。面对这一重大挫折，Replimune计划立即请求与FDA会面，并紧急与机构进行沟通。

此刻，Capricor首席执行官Marbán或许正发送着“感同身受”的弹幕！2025年7月11日，Capricor Therapeutics递交的用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）引发心肌病的细胞疗法Deramiocel，也被FDA以“疗效证据不够硬”为由拒之门外，要求提供更多临床数据。而Marbán同样坚称，他们从头到尾都严格遵循了FDA的指导。此外，多数化学、制造和控制（CMC）问题已在之前的沟通中解决，因CRL发布时机未被 FDA 纳入审查。

就在同一月，罗氏与葛兰素史克（GSK）的两款重磅血液肿瘤新药——Columvi双特异性抗体和Blenrep抗体偶联药物（ADC）——也接连收到FDA的拒绝通知。尽管这两款疗法在整体人群中展现出一定疗效，但因美国患者比例不足5%，无法满足FDA对人群代表性的要求，最终未能通过审批。

FDA审批标准正在“隐性收紧”

这一系列拒批事件引发了业界对FDA审批标准正在“隐性收紧”的广泛猜测。一方面，近期FDA内部进行了组织架构调整并伴随裁员，可能导致了审评团队的更替：最初给予企业指导并参与早期审查的人员，可能与最终负责决策并发出CRL（完整回应函）的团队并不一致，这使得企业在申报过程中面临更大的不确定性，令审批结果更加扑朔迷离。