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近期，Relmada Therapeutics向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件中宣布已停止其在研NMDA 受体拮抗剂艾司美沙酮（esmethadone）的开发工作，为该药物资产充满挑战的研发历程画上了句号。
谁能想到，就在几年前，这款药物还曾凭借抑郁症II期临床的亮眼数据风光一时，直接引爆公司股价狂飙134%，堪称CNS领域的一匹黑马。
一波三折的临床研究
灾难始于2022年10月13日这天，一则REL-1017 在RELIANCE三期临床失败的公告在Relmada官网上发布，直接令股价“踝斩”，单日下跌近80%。
试验结果表明，REL-1017单药治疗抑郁症未能达到「抑郁症症状评分改善」的主要终点。药物组与安慰剂组之间的差异过小，并未达到统计学显著水平。简单说就是：REL-1017疗效没比安慰剂强太多，甚至还被超越了。
第二次失败在2个月后接踵而至。REL-1017作为辅助治疗在另一项III期研究 RELIANCE-I 中同样未能达到主要终点，抑郁症症状没有得到显著改善。
凭借2次安慰剂的“逆袭”，Relmada直接入选了2022年度烂番茄公司，对此管理层公开表示不服气，称这全是“安慰剂“的锅，安慰剂组数据不可信的。为此，Relmada进行了事后分析：删除了他们认为有问题的安慰剂患者数据，表示REL-1017在统计上仍然具有显着优势。这就像是考生拿到批改后的试卷，觉得老师打分不公，干脆自己拿起红笔，把“冤枉扣的分”又加回到了卷面总分上。大家当然更不买Relmada的账了。
第三次还没揭盲，就被宣告“死亡“。独立数据监测委员会（DMC）对REL-1017的III 期研究RELIANCE-II 进行中期分析后得出结论：该研究成功的可能性极低，几乎可以判定为“无效”。随后，Relmada宣布终止REL-1017的III 期 Reliance II 研究和III期RELIGHT研究。
如今这家成立超20年，团队成员有数十年药物开发经验，管理层来自多家跨国大药企的明星biotech公司，遭受了核心管线艾司美沙酮黯然退出的打击。它还曾将希望寄托于裸盖菇素（迷幻药）在肥胖症中的应用，结果红海竞争汹涌而来，把它直接“拍死在岸上”，宣告管线暂停。如今，Relmada手里只剩下两条管线：NDV-01和Sepranolone顽强挣扎。只能说：祝它成功吧！
在二战期间，意大利战区的一个临时战地医院里，美国军医Henry K. Beecher正面临一场生死攸关的抉择。手术台上躺着一名重伤士兵，炮弹碎片撕裂了他的腹部，疼痛让他几近昏厥。可就在这时，最后一支镇痛剂已经用完了。Beecher颤抖着手，将一瓶生理盐水推进了士兵的静脉。他不敢看病人的眼睛，只希望这个“谎言”能撑过接下来的折磨。然而，奇迹发生了——士兵脸上的痛苦表情逐渐缓和，而且手术时也没有感受到剧烈的疼痛。那一刻，Beecher意识到：止痛的，或许不是药物本身，而是士兵坚信自己已被治疗的信念。这个发现，悄然埋下了现代医学对安慰剂效应研究的种子。
1955年，Beecher在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了具有里程碑意义的论文《The Powerful Placebo（安慰剂的力量）》。首次系统性指出：吃药这个行为，本身就是一种治疗。即使成分并无特殊功效，但因为期望，往往带来身体和情绪的好转。
当患者相信自己正在接受有效治疗时，就会产生一种积极的心理预期：“我正在接受治疗，我的病会好起来。”这种信念能够激活大脑中的内源性奖赏系统，促使神经递质如内啡肽、多巴胺等被释放出来，这些被称为“快乐分子”的物质，有助于改善情绪、缓解焦虑，甚至减轻疼痛。换句话说，安慰剂并非真的“无效”或“空无一物”，它只是没有“姓名”，却拥有实实在在的“脑内自产”效果。
患者确实感觉好了，但对药企来说，这却是个大烦恼：怎么证明你的药真的有效呢？尤其是在抑郁症等中枢神经系统（CNS）疾病领域，缺乏客观生物标志物、高度依赖患者主观报告的情况下，安慰剂就像一个“隐形竞争者”，悄无声息地搅局，影响试验结果的判断。它不光是心理作用，更是一道横亘在新药审批路上的“统计学门槛”。
当我们在问“这个药到底有没有效”的时候，也许更该问一句：“我们的大脑，是不是已经悄悄地帮了一把？”
但在这之前，谁来帮帮这些陷入“绝望”的药企？今年年初，药时代曾报道了一篇引发行业共鸣的文章：《安慰剂“杀疯”了？CNS研发药企众生相》，一场突如其来的“黑色星期一”打得CNS药企措手不及。Biohaven、Neumora和Lexicon三家药企在同一天宣布：其候选药物在关键临床试验中，未能在所有剂量组中显著优于安慰剂，导致试验失败。
实际上，这样的困境并非个例。近年来，多家大型制药公，例如罗氏、默沙东、葛兰素史克（GSK）、阿斯利康等巨头也相继收缩或完全退出了CNS领域的研究，转向更为确定的治疗领域如肿瘤学和免疫学。
那么，我们该如何应对安慰剂效应对CNS疾病临床研究带来的影响？
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识别与疾病发生和发展密切相关的靶点与生物标志物（Biomarkers）：客观生物标志物的应用是提升CNS临床试验科学性和可靠性的关键进展之一，可以更准确地衡量治疗效果，减少主观偏差和安慰剂效应的影响。在抑郁症的临床试验中，经颅磁刺激（TMS）与脑电图（EEG）的联合应用不仅能够在刺激脑组织的同时实时采集脑电信号，还可对大脑皮质的电生理变化进行量化评估，从而更准确地反映神经调控效应，显著降低安慰剂效应的干扰。
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多模态数据整合：这被视为CNS临床试验的重要方向，通过结合脑成像、电生理记录、生物标志物及临床症状评估等多种手段，构建全面的疗效评价体系。这就如同评估学生不再仅依赖考试成绩，而是从德、智、体、美、劳多维度考察，更准确反映其真实素养。
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精选受试者人群以降低易受暗示性：还有一种“简单粗暴但有效”的策略，直接筛选掉易受心理暗示的人群。通过科学的筛选标准，例如心理量表评估，可以有效识别并排除对治疗易产生暗示反应的患者，从而降低安慰剂效应在临床试验中带来的干扰。例如，明尼苏达多项人格测验（MMPI）中的效度量表（如诈病量表F），就可检测被试者是否存在夸大症状报告的行为。
在CNS疾病这片机制复杂且难以捉摸的“暗黑森林”中，单纯依赖传统量表评分和剂量递增的药物开发模式已暴露出诸多局限与风险。要突破当前困局，亟需探索更为高效、稳定的新型临床试验方案，以科学手段破解安慰剂效应带来的“诅咒”，推动CNS领域研发走向更精准、可预测的新阶段。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/drug-development/after-three-strikes-relmada-abandons-depression-drug-esmethadone
2.股价单日暴跌近80%！唯一进临床的管线三期试验失败，原因竟是安慰剂效果太好…（药时代）
3.安慰剂“杀疯”了？CNS研发药企众生相（药时代）
4.公开披露信息
2025-07-15
2025-07-14
2025-07-14
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