70 年接力，改写甲状腺眼病患者无药可用之难

上世纪80年代末，一群科学家正尝试利用基因敲除技术，敲除小鼠胚胎成纤维细胞的胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）。这个看似普通的操作，却意外开启了癌症研究领域的一系列未知挑战。

他们惊讶地发现，这些成纤维细胞会因为IGF-1R的缺失，同时丧失癌变能力，而将IGF-1R重新引入该受体后，细胞又重获癌变能力。该发现初步验证了IGF-1R治疗肿瘤的潜力，全球药企闻风而动，一场围绕 IGF-1R 靶点的研发竞赛在世纪之交拉开帷幕。

2005年，丹麦药企Genmab开发了一款名为teprotumumab的IGF-1R抗体药物，并被罗氏看中引进开发权益。但最终结果不及罗氏预期，teprotumumab在非小细胞肺癌（NSCLC）和肉瘤适应症的研发中相继折戟。

2009年，罗氏放弃了该药的肿瘤适应症开发，teprotumumab被默默锁进“冰箱”。同年，辉瑞宣布其IGF-1R抑制剂Figitumumab在两项三期试验中结果未达预期，进一步打击了对IGF-1R作为肿瘤治疗靶点的信心。

有数据统计【1】，2003年至2021年间，有超过12000名患者参与了针对 IGF-1R 抑制剂在肿瘤学适应症方面的相关临床试验，然而没有一项试验显示出足以获批的疗效，累计损失金额在16 亿至 23 亿美元之间。

IGF-1R并非是一个“无效”靶点，只是开启的方式不对。2003年，密歇根大学研究人员Terry Smith发现甲状腺眼病（TED）患者的眼眶成纤维细胞IGF-1R表达水平升高。五年后，该团队进一步发现IGF-1R与促甲状腺素受体（TSHR）表达在相同位置，形成功能复合物。

这一发现，让“冰箱”中的teprotumumab得以解封，重新进入临床。2012年，罗氏分拆旗下业务部门，River Vision获得teprotumumab开发权益并应用于眼科治疗，于同年获Horizon Therapeutics资助开发。2017年，River Vision年被Horizon收购。

命运的转折总是充满戏剧性。teprotumumab进入甲状腺眼病治疗领域后，一路坦途。2015年，该药获得美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道资格，2020年1月获FDA批准上市用于甲状腺眼病患者的治疗。

甲状腺眼病，是一种甲状腺疾病密切相关的特异性自身免疫疾病。常见症状包括，眼球突出、眼睑退缩，严重时会出现复视、视力严重下降甚至失明。

该病在美年发病率为女性16/10万，男性2.9/10万，预计中重度患者人数远少于20万（在美国，患病人数小于20万的疾病被定义为罕见病）【2】。虽然甲状腺眼病发病机制尚不清楚，但随着teprotumumab获批上市并获得国内外多部指南共识的推荐，IGF-1R抑制剂再度成为研发热点，只是这次不再是肿瘤。

图1：IGF-1R抑制剂治疗TED的机制

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01 医者无奈

“我的口袋里永远都有一副墨镜，晴天出门不戴眼镜就会马上流泪，很不舒服。我原来觉得最好看的是眼睛，现在觉得最难看的就是眼睛。”这是一位来自江西患者的自述。

图2：TED患者用餐时无法夹菜

曾是主任级播音员的她，如今却因为甲状腺眼病导致的容貌焦虑，不得不远离社交活动。她尝试过“自救”，在多家三甲医院间奔波求医，但激素治疗带来的副作用让她的情况雪上加霜：不仅眼球突出的问题未能得到改善，还出现了头发大量脱落、夜间失眠等症状。

不仅是容貌上的焦虑，甲状腺眼病患者生活质量往往大幅下降，尤其是那些眼球突出度超过22毫米的患者，他们面临着因角膜溃疡或视神经压迫而导致的高致残率。在中国，甲状腺眼病患病率介于0.1%至0.3%，预估有大约三百万人受到此病的影响。然而，尽管患者群体庞大且医疗需求迫切，但是多年来治疗手段并未取得显著进展。

根据《中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）》【3】，中重度活动性TED推荐的一线方案仍是糖皮质激素静脉冲击。尽管这种方法价格亲民，并能在一定程度上缓解炎症，但对于突眼和复视的疗效却十分有限，短期复发率较高，同时伴有肝功能损害、血糖升高、肥胖及骨质疏松等严重的副作用。

生物制剂作为二线治疗选择，包括teprotumumab、利妥昔单抗（CD20抗体）以及托珠单抗（IL-6受体抗体）。这些药物各有局限：利妥昔单抗、托珠单抗均为超适应症使用，对突眼和复视的疗效尚不明确；teprotumumab虽然在疗效和安全性方面表现最佳，但未在国内上市，仅在海南博鳌乐城罕见病临床医学中心有所引进，且每年的治疗费用高达约三百万元人民币，大多数患者难以承受。

手术治疗虽然能够有效改善眼突和复视等症状，但主要适用于疾病静止期，并且在中国可以开展这一类手术的医生奇缺，患者常常需要经过漫长的等待。中国工程院院士、上海交通大学医学院院长范先群在今年三月举行的首届“一带一路”眼健康论坛暨海上眼科医师论坛上表示，“如果不用开刀就能够取得更好的治疗效果，是任何一个医生都乐见其成的。”

2005年，钱镭在上海瑞金医院攻读博士学位时，目睹了一幕令他终生难忘的情景。“那是一位三十多岁的年轻病人，她的眼睛肿胀得如同乒乓球，结膜溃烂严重。”二十多年前目睹甲状腺眼病患者的痛苦，钱镭至今难忘。

图3：2008年上海内分泌研究所博士答辩会，后排左四为罗敏教授

当时，他的导师罗敏教授已经是中国内分泌学科最权威的人物之一，作为国内顶尖的甲状腺病专家，罗敏教授面对甲状腺眼病都束手无策，不少患者只能失望而归，继续忍受疾病带来的巨大痛苦。

“中国甲状腺眼病一直都没有有效的药物，我们今天还只能用上世纪六七十年代上市的激素，许多患者非常痛苦，你将来有机会一定要关注这方面的新药发展。”罗敏的嘱托，钱镭铭记于心。

02 变革契机

毕业后的钱镭，进入了上海交通大学附属第一人民医院。三年的时间，他带着对医学转化的思考转身投入工业界，在跨国制药公司礼来工作了六年。2018年，当他选择加入信达生物时，或许未曾料到自己即将开启一段改写中国甲状腺眼病治疗史的征程。

彼时的中国创新药领域，仍处于肿瘤赛道的白热化竞争中。但信达生物的创始人俞德超博士却有着不同的见解，他认为公司的发展应当坚持”两条腿走路”的战略布局，积极开拓肿瘤以外的疾病治疗领域。俞博士是国家一类生物新药康柏西普的发明人，这款药不仅填补了国内眼底黄斑变性治疗药物的市场空白，还打破了高价进口药物对中国眼科市场的垄断。

进入信达生物后，钱镭被委以重任，负责寻找新的研发方向。鉴于内分泌肥胖、糖尿病领域的巨大市场潜力，并结合俞博士丰富的眼科药物开发经验，甲状腺眼病这一交汇于内分泌和眼科之间的疾病，成为了理想选择。实际上，这一疾病领域被长期忽视，若不是俞德超博士对眼科领域的情怀和钱镭过去的经验，鲜有人会将目光投向这个交叉学科的 “暗礁区”。

2020年8月，在钱镭及其团队的努力下，一个针对IGF-1R靶点的新药项目——替妥尤单抗N01正式立项。“把大象放进冰箱需要三步”，钱镭用这个生动的比喻描述了替妥尤单抗N01的研发过程。在他看来，找到正确的研发方向比盲目努力更为重要，因此首先要敢于拉开能够容纳大象的冰箱门，而迈出这一步可能比将大象装进冰箱更加艰难。

替妥尤单抗虽然已经在美国获批并且不少患者使用，但 IGF-1R究竟如何导致甲状腺眼病，其致病原理却仍旧不太清晰，相关文献也尤其匮乏。

信达生物眼科首席科学家黎一鸣作为该项目临床前研究的负责人，在接手之后，当务之急便是搞明白IGF-1R这一靶点导致甲状腺眼病发生发展的关键作用机制。缺乏现成的材料支撑，黎一鸣团队在拿到患者眼眶组织后，多头行动开始实验。幸运的是，他们没有走太多弯路，仅一个月的时间便成功找到了致病机理，并以此为基础完成了临床申报的多轮实验，在第三个月的时候，项目开始走入临床申报阶段。

临床前研究只是万里长征第一步。由于甲状腺眼病长期被忽视，项目推进过程中可供借鉴的经验同样非常有限。作为国内首个涉足这一领域的团队，他们不仅要建立临床标准，还要摸索临床设计的方法。例如，在患者招募方面，项目组也经过多次讨论和研究，最终采用了由范先群院士领导的“眼科+内分泌”联合诊疗策略，确保每位患者都能获得全面且精准的治疗方案。

在临床标准的建立上，甚至包括如何正确使用突眼计这样基础的问题都需要项目组去考虑。“当时我们去找突眼计的时候，全国只有苏州有一家公司在生产，销量也很低，临床医生也不太熟悉。”钱镭回忆道，“我们不仅要与这家企业合作，还要协助他们完成质量认证，并在范先群院士及其团队的支持下，确保所有参与临床试验的医生都能熟练掌握突眼测量的流程，从而保证临床研究数据的可靠性。”

2022年底，项目组几乎全员感染新冠，项目推进困难，但他们依然咬紧牙关坚持下来，没有延误研发进度。到了2023年5月，替妥尤单抗完成了三期临床首例患者的给药；同年7月，患者全部入组；2024年2月，三期RESTORE-1临床结果揭晓【4】，数据显示第24周时，替妥尤单抗组研究眼的眼球突出应答率（研究眼相对于基线突眼度回退≥2mm，且不伴有对侧眼突眼度增加≥2mm的受试者比例）为85.8%，显著高于安慰剂组的3.8%。