GLP-1被诺奖 “风向标” 选中！但在1990年，这匹 “黑马” 也曾被放弃

2024年9月19日，被誉为诺贝尔奖“风向标”的生物医学领域重要奖项——拉斯克奖（The Lasker Awards）揭晓。三位GLP-1研究先驱Joel Habener、Lotte Bjerre Knudsen、Svetlana Mojsov获得拉斯克奖临床医学研究奖。获奖理由为：发现和开发基于GLP-1的药物，彻底改变了肥胖的治疗。无疑，2024拉斯克奖的公布势必将本就火热的GLP-1R类减重药物的研发再度推向更高点。

目前，诺和诺德和礼来凭借GLP-1市值一涨再涨，已稳站全球药企排行最前列。但其实在四十几年前，MetaBio，一家从未被大家知晓的biotech，比这两家公司更早从如今的拉斯克奖获奖者之一—— Habener博士手中获得GLP-1的专利授权。但因为主要投资者辉瑞的退出及母公司的决定，这家biotech最终与GLP-1的成功擦肩而过。

MetaBio的创始人Jeffrey S. Flier博士写了一篇回忆文章，记录了他创立这家公司以及与GLP-1相关的故事。他认为，MetaBio的故事是生物技术产业发展史上一个关于早期探索、战略失误以及机会错失的典型案例，或许能给现在的业内同仁提供一些参考。

笔者已将这篇文章进行翻译整理，但因水平有限，部分专业词汇翻译可能不尽准确，欢迎大家批评指正。

全文约6324字，以Flier博士的第一人称视角进行叙述：

“历史是由胜利者书写的”这一陈词滥调不仅适用于描述战争和其他常被提及的地缘政治事件，也同样适用于biotech发展史。

1976年，基因泰克成立，随后不久Biogen、Chiron、Amgen等相继创立，开启了生物技术产业此后的蓬勃岁月。当然，并非所有早期的企业都能庆祝他们的成功。由于科学或治疗假设的缺陷、无效的领导和人员配置、有缺陷的商业模式、资金不足，以及仅仅是运气不好等种种原因，许多公司都遭遇了失败。这些成功与失败都应该引起科学史学家和创业研究者的兴趣，因为两者都提供了重要的教训，而在相关细节不可挽回地丢失之前记录下一些更有趣的“失败”是很重要的。

GLP-1类治疗药物所带来的巨大医疗益处和经济回报激励我记录下我在1987年共同创立的一家公司——Metabolic Biosystems（简称MetaBio）的简短历史。我的目标是在那些相关人士不再有能力这样做的时候，记录下MetaBio作为一家“失败”的公司，从成立到落败的关键事件。MetaBio最重要的成就是它证明了GLP-1在人体内的抗糖尿病功效，这一发现因主要投资者辉瑞的退出被中断。在MetaBio成立近40年后的今天，GLP-1取得巨大成功，早期开发此类药物的努力，以及项目为何/如何终止这些问题，应该会引起历史学家、企业家、药物研发者以及临床医生的兴趣。

故事的开端要从John Baxter教授（内分泌学家、激素克隆先驱）讲起。Baxter就职于加州大学旧金山分校（UCSF），是备受尊重的医学教授。1982年，在投资者的鼓励下，Baxter效仿其同事/朋友创办了一家公司，也就是California Biotechnology（简称CalBio）。那时，Baxter一边继续担任UCSF全职教员，一边广招豪杰共建CalBio，他们在那里开展心血管生物学、肺功能、生长因子、炎症等多个领域的项目。在不懈的努力下，CalBio很快研究出了一种B型心房钠尿肽的配方Auriculin（后来被命名为Natrecor），该药物于2001年FDA批准用于治疗急性充血性心力衰竭。期间，CalBio更名为Scios，并且于2003年以24亿美元的价格被强生收购。

当然写此文的目的并不是为了介绍CalBio，接下来让我们回到正题，即我与MetaBio的故事。MetaBio是CalBio的全资子公司，由我于1987年与两位哈佛同事共同创立，这种公司结构可能促成了其最终的命运。

我的研究重点是胰岛素抵抗机制。1983年，Moses和我对增强鼻腔吸收胰岛素作为一种可能的糖尿病治疗方法产生了兴趣。Carey是一位胆盐专家，我们共同鉴定并申请就一种佐剂（夫西地酸衍生物）申请了专利。当这种佐剂与胰岛素一起作为鼻喷雾剂在餐时给药，能够控制血糖波动。当时我们试图找一家公司跟我们一起开发这个技术，但苦寻无果。皇天不负有心人，在一次与Baxter教授讨论了这个想法后，他立即说：“你应该与CalBio合作！“。不久后，Beth Israel医院（我任职的医院，拥有专利权）将此专利授权给了CalBio。CalBio帮我们扩展了早期工作，并很快与礼来达成协议，进一步推进了胰岛素递送项目的进展。1985年的CalBio年度报告中显著地介绍了这一名为“Nazdel”的药物递送平台，并提到是从Beth Israel和Brigham and Women’s医院获得了授权许可。

但礼来后来放弃了合作，理由是“动物毒理学工作中出现了刺激性问题”，这让我们的团队极为沮丧。鼻腔药物递送并非我们的主要科学兴趣所在，我们遗憾地接受了CalBio结束该项目的决定。但我与Baxter教授一直保持密切联系。1987年，在一次与Baxter教授共进午餐时，他建议我创办一家专注于糖尿病和肥胖症的新公司。当时并没有这样的初创企业存在。毫无意外的，我回答说：“哇，当然可以。”

我的密友兼前国家卫生研究院（NIH）合作者Ron Kahn成为了Joslin糖尿病中心的研究主任，同时也是HMS的教授。受到Baxter的启发，我们在我的客厅度过了几个难忘的周末讨论潜在的项目领域，并最终邀请了另一位HMS教授Bruce Spiegelman加入，他是我的合作伙伴。一个月内，我们制定了一份让我们兴奋的可行性计划清单。当我把这个想法告诉Baxter后，他也很激动，并提出了一种更快速的商业模式，即将这个我们计划成立的“新公司”以CalBio全资子公司的形式推出，这样就可以直接使用CalBio已有的设施和员工。

在我们的努力下，“新公司”很快成立，并被命名为Metabolic Biosystems。我们在公司设立了一个科学顾问委员会，由我们主持且决定成员的加入。并规定，公司成立五年后，母公司CalBio可以选择以“市场估值”买断我们的“创始人权益”，或者我们可以迫使CalBio购买我们的股份。公司开始正式运营后，CalBio的领导层决定寻找一家大型制药公司共同投资，为了获得运营公司的必要资本，也为了引入更多专业技术。在Baxter的帮助下，我们有机会向辉瑞等多家公司展示了我们的想法。令人惊讶的是，几周后，我们就收到了辉瑞的积极回应。根据辉瑞提供的合作方案，合作达成后，辉瑞将获得我们整个项目的独家权利。此合作项目将代表CalBio和辉瑞的所有活动，利用CalBio和辉瑞双方的力量共同开发针对糖尿病或肥胖症的治疗/诊断方法。辉瑞将在五年内提供3000万美元，并领导所有临床开发项目。1988年7月，合作双方签订了协议，自此MetaBio/辉瑞联盟正式成立。我和MetaBio的其他同事们获得了MetaBio/CalBio的股权和咨询费，一切似乎都是最好的安排。正式开始合作后，我们无可避免的开始定期访问CalBio位于山景城的办公室和辉瑞位于康涅狄格州格罗顿的研究总部.

MetaBio/辉瑞联盟最初由一个联合研究委员会监督，该委员会中有两名来自CalBio的科学家——John Lewicki和Karen Talmadge，后者直到1990年一直担任CalBio/MetaBio的糖尿病和肥胖研究负责人。此外，联盟中还有两位来自辉瑞的资深科学家，分别是辉瑞全球研发高级副总裁兼格罗顿研发中心负责人的Nancy Hutson，以及辉瑞中央研究研发运营组总监Gregory Gardiner。辉瑞参与者的资历表明了他们对此事的严肃态度，当时他们确信合作对辉瑞具有相当大的价值。

起初，MetaBio的项目分为四类：胰岛素类似物、胰岛素作用增强剂、脂肪细胞分泌因子以及调节代谢的肠道因子。这些项目构成了MetaBio成立的基础，但在几周后发生的一个意外事件为这个项目注入了强大的动力，并通过引入GLP-1引起了辉瑞的快速兴趣。

1987年5月，我参加了在美国大西洋城举行的美国临床研究学会年度会议，当时这是学术医学广泛领域的关键科学交流会议。过去几年里，我都会仔细查看会议前几周邮寄来的那本厚厚的摘要集，以确定我想参加的关键演讲。在翻阅那一届的摘要集时，一个来自哈佛内分泌科学家Joel Habener的实验室的演讲吸引了我的注意力。Habener是运用遗传方法研究生理学和内分泌疾病方面的领军人物，他展示的这份摘要报道称：他们通过克隆胰高血糖素基因位点发现了一种新的胃肠肽，他们将这种胃肠肽命名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。会议上，Habener实验室的一名研究员进行了十分钟的演讲，向在场参会人员展示了GLP-1在血糖依赖的方式下增强了胰岛素分泌——也就是说，只有在血糖升高时才会增强分泌，血糖越高，增强效果越明显。血糖低时则没有效果。

我认识到了这一发现的重要性。我跟Habener此前有过几面之缘，演讲结束后，我走向Habener，祝贺他做出了如此出色的研究。交流中，我问他是否正在与某家公司合作开发这项成果。他告诉我他已经为这一发现申请了专利，但还没有许可给任何公司。我告诉他CalBio旗下正在组建一个新的生物技术初创公司。Habener认识Kahn、Spiegelman和Baxter，并向我表示了强烈的合作意愿，要求我会议一结束就联系他，以作进一步商讨。这次意料之外的合作进展的非常迅速，几周之内，CalBio/MetaBio就与霍华德·休斯医学研究所和麻省总医院（HHMI/MGH）协商了GLP-1作为糖尿病疗法的全球独家专利许可，以换取未来销售的版税。事后在看，这是一个非常了不起的结果。当时在签订协议时，Habener团队还没有任何数据报告，也大概率没有进行过任何人体研究。

迅速成立的MetaBio团队在上述几个领域展开了研究。我们鉴定出了一种相对肝特异性的胰岛素类似物，并且接近鉴定出ob基因的产物。但由于现在GLP-1分子的类似物是2型糖尿病和肥胖症令人兴奋的疗法，每年为几家制药公司（包括诺和诺德和礼来）带来合计200亿美元的收入，预计在未来十年内这一数字还将翻几番，所以我在这里的重点是GLP-1。

考虑到1988年我们拥有主导地位的GLP-1专利权、优秀的科研人员、充足的资金以及与在糖尿病领域有丰富经验的制药巨头的合作，为什么CalBio/MetaBio没能仅凭GLP-1就成为另一个基因泰克？

失败并非因为研究的关键领域没有取得重大进展。在Groton与辉瑞合作的联合团队开始向正常人和2型糖尿病患者体内输注GLP-1。研究表明，GLP-1输注在正常人和糖尿病患者中增强了胰岛素分泌，并且在连续几天给糖尿病患者使用时降低了血糖水平。当时，关于GLP-1在人类中的数据很少；Steven Bloom的伦敦团队在1987年底发表了一篇论文，显示了GLP-1在正常人中的急性胰岛素促分泌作用。关于GLP-1在糖尿病患者中作用的第一批数据是由MGH的Habener及其同事在1992年发表的。

对于辉瑞而言，一个确切的答案需要审查内部记录或采访关键决策者，而这些在如今超过30年后是不可能的。很明显，Hutson、Gardiner和其他人的决定是基于对GLP-1作为糖尿病治疗潜在作用、注射形式的GLP-1类似物可能成功被采纳以及对食欲和胃排空的临床明显效果可能会使未来用于肥胖治疗等错误判断的失误。我们与领导代谢研究的辉瑞关键人物以及公司制药链中的更高层人士有过互动。我对他们迅速决定投资我们公司印象深刻，同样我也对他们决定在早期证据明显表明项目成功的情况下终止投资感到震惊。在未来的几年里，当我向生物制药行业的其他人（包括辉瑞的一些人）讲述这段历史时，我遇到了惊讶和怀疑的表情，似乎我在夸大历史或编造故事。我希望通过撰写这篇文章来反驳这一点。

当然，各行各业的公司在任何时候都会犯战略错误。但是鉴于GLP-1相关的治疗方法在两种极其常见疾病的治疗上的成功，辉瑞和一个充满雄心的初创公司的这次失误尤为引人注目。指出这一失败并不符合当前公司或先前参与者利益。另一方面，在多个学术团体发表了GLP-1对人体有益作用的几年后，其他制药公司才看到了其价值并进入市场，最终产生了今天我们所拥有的疗法。换句话说，辉瑞并不是唯一一家未能认识到干预这一途径潜在治疗价值的公司。

那么，当辉瑞终止合作后，CalBio决定关闭正在进行的MetaBio项目又是怎么回事呢？我对CalBio的科学家和领导者们怀有极大的尊重，他们处于一个优越的位置，可以评估在创始人建议和辉瑞全额资助下迅速发展的项目的价值。从历史的角度来看，他们决定终止该项目也可以被视为一个巨大的错误。是什么导致了这种情况的发生？再次，许多关键参与者已经离世（John Baxter于2012年去世）或进入了他们生活的其他阶段。我将提出几个假设。

在最近的讨论中，当时的CalBio首席执行官Rich Casey提出了几点看法。首先，他和他的股东及外部合作者最关注的是Natrecor项目，而在失去辉瑞支持的情况下，他们认为资金不足以继续GLP-1项目，尽管它在早期取得了成功。他记得曾向糖尿病领域的大型公司如礼来和诺和诺德推销这个项目，但记得他们并未表现出兴趣。他认为辉瑞的决定让其他人变得谨慎，反映了一种“羊群效应”，并且他被告知“坊间传言”未来2型糖尿病的疗法将是口服药物而非注射药物，这也是辉瑞高层告知CalBio的观点。

虽然是一家小公司，但我记得CalBio原团队与新启动且规模较小的MetaBio项目之间存在一些内部紧张关系，后者在同一设施和商业企业中运作。当辉瑞决定退出时，CalBio正在其核心Natrecor项目上取得进展，该项目用于急性心力衰竭的治疗，在我们的MetaBio会议上很少被提及。我可以想象，在辉瑞对MetaBio的支持突然消失后，公司内部可能进行了关于集中资源到Natrecor项目上的讨论。

我没有忽略这样一个事实，如果创始人之一决定离开学术界来推动这些项目，结果可能会有所不同。通常需要一个强大的内部倡导者才能在面对优先级竞争的情况下继续投资。我记得曾经讨论过这个想法，但Kahn、Spiegelman和我都从未有兴趣做出这样的转变。MetaBio的资产也可能被剥离成一个独立的公司，使其无需与临床阶段的Auriculin项目争夺资金，并提供资金注入和代谢焦点。由于一些未知的原因，可能与当时的资本市场状况有关，这种方法没有被采纳。因此，尽管我们对结果感到困惑和不安，但我们接受了“买断”，尽管我们认为这不公平但仍然相当具体，并继续前进。

当一个生物技术创业公司未能发展成为一个成功的公司，无论是在自己的努力下还是通过与其他认识到其价值的公司的合作或收购，这并不新鲜。这就是风险资本业务的本质，精明的投资者会在一系列早期想法和有希望的人身上下注，充分意识到大多数人会失败。他们这样做是为了少数投资能获得巨大成功并证明这种投资策略的合理性。产生成功和失败的技能和策略值得分析，为了历史的缘故，也为将来实现更高表现的努力提供信息。

即使是最具规模的制药企业也不得不在推进或终止项目之间做出决策，这种决策需要整合多方信息并优化其庞大但仍有限的资源。在此过程中，由于存在诸多不确定性，难免会犯错。为了更好地理解辉瑞公司在GLP-1方面的误判，回顾丹麦公司诺和诺德在这方面的成功经验是有帮助的，特别是考虑到诺和诺德现在是GLP-1市场的主要参与者之一。

诺和诺德的故事始于1992年。在MetaBio放弃了GLP-1之后，诺和诺德获得了Habener拥有的专利权。起初，他们试图开发出能够抵抗蛋白酶降解的GLP-1类似物，以便实现每日一次的给药方案，然而这些尝试并未取得成功。转折点发生在1995年，当时诺和诺德的研究人员决定开发一种带有酰化脂肪酸链的GLP-1类似物。根据先前的研究表明，这种方法可能会保持GLP-1的活性，并通过与血清中的白蛋白结合来延长其半衰期。这一策略最终取得了成功。利拉鲁肽在糖尿病患者中的三期临床试验结果于2008年至2009年期间发布，并于2009年获批用于糖尿病治疗，随后在2014年也被批准用于肥胖治疗。至于GLP-1类药物在减少食欲和促进体重减轻方面的作用机制，诺和诺德自1995年起就开始了研究，尽管当时还不清楚减少食欲的具体机制是否涉及到迷走神经、大脑或者其他身体部位。在肥胖治疗方面取得临床成功的关键在于：逐步增加用于肥胖治疗（而非糖尿病）的剂量，直到达到有效的剂量水平，同时避免引起过多的恶心或其他胃肠道不适症状。此外，结合GLP-1受体激动剂和其他激素（例如GIP）的新分子实体显示出了更大的疗效，而口服版本的此类药物也已在开发之中。这些进展进一步凸显了诺和诺德等公司在GLP-1领域的创新成就。

在我讲述这个故事的时候，正是有关GLP-1相关药物在糖尿病和肥胖症治疗上取得重大疗效及其财务成功的文章频繁出现在科学与大众媒体上的时期。尽管这些关于GLP-1的成功故事无疑值得关注，但辉瑞与MetaBio之间的这段鲜为人知的历史同样重要。辉瑞公司虽然经历了一些波折，但它通过其他手段继续取得了成功——比如其mRNA新冠疫苗技术就是从一家小型公司获得的许可。我推测，如今的辉瑞领导者及员工们可能并不了解该公司早年间曾拥有GLP-1潜力但却忽视了这一机会的情况。

MetaBio，在十年甚至更久之前就遇到了了这个机会，本或许有机会因GLP-1类药物而大放异彩的公司，但最终还是因为对代谢性疾病治疗方法的认知偏差、适当的公司架构缺失以及缺乏必要的资金支持等问题而走到了尽头。即便是最有潜力成为重磅炸弹的项目，也可能会被聪明且雄心勃勃的人士视为不值得投资，这可能是由于当时对基础生物学机制的理解不足，或是对市场接受新疗法的态度估计错误，又或者是药物开发过程中遇到了无法逾越的障碍，甚至是单纯的运气不佳所致。同样的动态无疑也在当今复杂的制药研发环境中持续上演，并且很可能需要数十年的时间才能揭示，今日的一些失误将会带来多大的损失。

本篇文章来源于微信公众号: 药时代