仅四个月，赛诺菲超10亿美元引进的药物，三期临床失败。

2024年9月12日，Fulcrum宣布旗下p38α/β MAPK抑制剂losmapimod，用于治疗肩肱型肌营养不良症（FSHD）的三期REACH试验，未能达到主要终点。

新闻稿中，Fulcrum的首席科学家Alex Sapir宣布：“鉴于今天的结果，我们计划暂停losmapimod在FSHD中的开发计划。”

受此消息影响，Fulcrum股价一度跌超60%。

Fulcrum Therapeutics股价（图片来源：雪球）

同时，这也意味着赛诺菲8000万美元的预付款，打了水漂。

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二期数据本就不佳

2024年5月，赛诺菲与Fulcrum达成了一笔10.55亿美元的交易，引进losmapimod美国境外独家商业化权益，预付款为8000万美元。

8000万美元的首付款并不低。根据Fulcrum此前公布的二期临床试验显示，losmapimod在主要终点中，并未与安慰剂组显示出显著统计学差异。只是表现出了，部分结构和功能结果的改善。

之所以能收获赛诺菲的“芳心”，主要在于FSHD这一疾病领域的特殊性。目前，FSHD并无特异性治疗药物获批上市，临床上仍是通过一些抗炎症药（非类固醇抗炎症药NSAID）进行对症治疗。

而losmapimod是所有FSHD在研管线中，进展最快的。按照当时交易期间Fulcrum给出的预期，将于今年第四季度公布REACH研究数据。

且赛诺菲本身就对进军FSHD领域，有意。

2022年10月，赛诺菲曾以3000万美元的预付款，总交易金额4亿美元的价格，从一家名为miRecule的Biotech手中，引入了一款用于治疗FSHD的新型抗体-RNA 偶联药物（ARC）。

只是截止日前，该项目仍处在临床早期阶段。

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两次转手，两次失败

losmapimod曾两次转手，该药物原研为GSK。

当初losmapimod在GSK手中，开发的适应症为急性冠脉综合征，而非FSHD。只是，后因2015年得出的三期临床试验结果不佳，遭搁置。

2019年，四处寻找p38α/β MAPK抑制剂的Fulcrum，重新评估了losmapimod的潜力，发现该药物在细胞模型中的候选患者中，可以导致DUX4下调并恢复患者体内健康的肌肉表型，认定其具有FSHD治疗潜力。

逐与GSK达成合作，获得losmapimod的全球权益，而在此之前，GSK并未探索该药物在FSHD上的运用。

p38 MAPK在DUX4诱导肌肉炎症损伤的过程中起关键作用。理论上，抑制p38 MAPK可减少DUX4 mRNA和蛋白的表达，减少DUX4靶向的下游基因表达，从而抑制FSHD肌管细胞的凋亡。

如今，losmapimod的再次落败，损失的不仅仅是明面可见的8000万美元和60%的股价，更是众多FSHD患者的期待。

一句题外话，今年2月，Fulcrum的创始人Jeannie Lee 博士加入GSK董事会担任非执行董事。

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无法微笑的人

FSHD患者无法微笑（图片来源：电影《FSHD》作者：弄堂小新）

FSHD为常染色体显性遗传，约95%的患者是由于第4染色体变异，造成DUX4基因异常表达引起。losmapimod便是通过阻断p38α和p38β蛋白，来降低DUX4的活性。

在FSHD，最易受影响的肌肉是脸、肩、后背上部、上臂、小腿前部以及腹部。这也导致了FSHD患者无法微笑、行动力丧失、听力语言能力受损……（封面图为FSHD患者展示翼状骨）

索性，FSHD的进展通常非常缓慢，并且很少影响心脏或呼吸系统，所以一般认为它不会危及生命，大部分患者都有正常的寿命。

目前，除了Fulcrum之外，罗氏的GYM329（皮下注射，4周1次）、Avidity Biosciences的AOC 1020（静脉注射，9个月5次）、Arrowhead Pharmaceuticals的ARO-DUX4（静脉注射）、Epic Bio的EPI-321（静脉注射）、Vita Therapeutics的VTA-120（肌肉注射）、迦进生物的抗体-核酸偶联（AOC）药物正在开展临床研究。

希望他们能成功，真正帮助到患者，而在此过程中的失败与损失，都是有意义的。

本篇文章来源于微信公众号: 药时代